Mens han beskytter sin landsby mot en demon, blir den modige unge krigeren Ashitaka rammet av en dødelig forbannelse. For å redde livet må han reise til skogene i vest. Når han ankommer dit blir han involvert i en voldsom kamp der menneskene prøver å overta skogen. Den ambisiøse Lady Eboshi og hennes lojale klansmenn tar alle våpen i bruk mot skogsgudene og en modig ung kvinne, Prinsesse Mononoke.

I en nær fremtid efter den store krigs verdensomspændende ødelæggelse finder man den forfaldne metropol Neo Tokyo, der blev til af resterne af den gamle verden. Kriminellebander, politi brutalitet, korruption og udbredt arbejdsløshed gør byen til et sted med evig uro. De to unge motorcyklister Kaneda og Tetsuo begiver sig ud for at finde sandheden, så de kan bringe orden i en by i konstant uorden.

SKRIK! Til slemmee, grønne angripere fra den sinte røde planeten! Bevæpnet med hurtigstekende strålevåpen, utstyrt med slimete, gigantiske hjerner - og opplivet med ut-av-denne-verden men i-ypperste-klasse spesialeffekter. GISP! Når det blir for mye for den amerikanske lovgivningsmakten. (Ikke vær redd, det er fremdeles 2 av 3 regjeringsinstanser som arbeider for oss, og det er ikke så verst!) HERLIG! Når jorden kjemper imot med et uventet våpen. Ta den, Marsboere!