W San Francisco Jill Valentine ma do czynienia z epidemią zombie i nowym wirusem T, Leon Kennedy jest na tropie porwanego naukowca DARPA, a Claire Redfield bada potworną rybę, która zabija wieloryby w zatoce. Wraz z Chrisem Redfieldem i Rebeccą Chambers odkrywają, że wszystkie wskazówki z ich oddzielnych spraw zbiegają się w tym samym miejscu, na wyspie Alcatraz, gdzie zamieszkało nowe zło i czeka na ich przybycie.

Akcja filmu wybiega jakieś 300 lat w przyszłość od czasów dzisiejszych. W wyniku genetycznych eksperymentów Ziemia uległa drastycznym przemianom, świat opanowały drzewa, a gatunek ludzki funkcjonuje na uboczu. Pewnego dnia Agito spotyka Toolę - dziewczynę z przeszłości, która ma zadanie odbudować cywlizację.

Na skutek ataku zombie lotnisko w Harvardville popada w chaos. Leon S. Kennedy i Claire Redfield, którzy walczyli ze złowrogą korporacją Umbrella siedem lat temu podczas tragedii w Raccoon City powracają. W wysokooktanowym stylu Resident Evil są gotowi, by stawić czoła niecnemu wojownikowi szukającemu pomsty po stracie w Raccoon całej rodziny. Kiedy uwolniony zostaje śmiertelny wirus G, miasto zaczyna pustoszyć nowy, zmutowany potwór. Czy Claire i Leon będą w stanie ujarzmić wirusa nim historia się powtórzy?