Peter Parkerin elämä on muuttunut täydellisesti, kun Mysterio lavasti hänet murhaajaksi ja paljasti hänen identiteettinsä. Tilannetta vielä pahensi törkyjournalisti J. Jonah Jameson, joka otti Spider-Manin kanavansa ykkösmaalitauluksi. Spider-Man joutuu nykymaailmalle tyypillisesti kahtia jakautuneen seuraajajoukon kiistakapulaksi, mutta ei ole helppoa Peterillä enää siviilielämässäkään. Mikä pahinta, kohu hänen ympärillään vaikeuttaa myös hänen ystäviensä ja läheistensä elämää. Peter saakin päähänsä pyytää apua Thanosia vastaan taistellessa kohtaamaltaan Doctor Strangelta. Tämä muotoileekin valtavan loitsun, jonka tarkoitus on saada koko maailma unohtamaan, että Peter Parker on Spider-Man. Tietenkään asiat eivät mene suunnitellusti. Spider-Man saakin vastaansa joukon superkonnia, joista hän ei ole kuullutkaan, mutta jotka kyllä muistavat hänet. Taistelujen tiimellyksessä Peter joutuu kasvamaan koulupojasta sankariksi, joka ymmärtää voimien ja vastuun yhteenkuuluvuuden.
Tarina kietoutuu kahden sähköyhtiössä työskentelevän monsterin – Matias "Masi" Pallopään ja Tarmo "Tare" Karvasen (englanniksi Mike Wazowski ja James P. Sullivan) – ympärille, jotka ovat yhtiön ylivoimaisesti tuotteliaimmat pelottelijat. Lasten pelottelu vaatii kuitenkin monstereilta paljon rohkeutta, sillä lasten kosketuksen kuvitellaan olevan myrkkyä hirviöille. Kateellinen ja kiero toiseksi paras pelottelija Räähkä Poks (englanniksi Randall Boggs) ei kaihda keinoja sähköntuotannon uudistamiseksi. Eräs pieni lapsi pääsee vahingossa Monsterilaan. Lopuksi lapsi kuitenkin saadaan takaisin omaan kotiinsa, ja pelottelun sijaan naurusta aletaan tuottaa energiaa, sillä se on viisi kertaa tehokkaampaa.
Nuori poika, Jake Chambers, näkee outoja unia ja tempautuu tahtomattaan ikiaikaiseen sotaan hyvän ja pahan välillä. Jake joutuuu mustiin pukeutuneen miehen kohteeksi. Paetessaan tämän kätyreiltä Jake törmää kuitenkin toisessa ulottuvuudessa olevaan viimeiseen revolverimieheen, Roland Deschainsiin. Roland käy ikuista taistelua Walter O’Dimia eli mustiin puettua miestä vastaan. Päämääränä Rolandilla on estää tätä kaatamasta Mustaa tornia, joka pitää koko universumin kasassa. Maailmojen kohtalon ollessa vaakalaudalla hyvä ja paha ottavat mittaa toisistaan lopullisessa taistelussa. Jake voi tuoda päätöksen sodalle.
Kun eri puolille maailmaa yhtäkkiä ilmestyy miljoonia ulkoavaruudesta kotoisin olevia ovia, on valikoitujen henkilöiden tehtävänä selvittää, mitä nämä ovet oikein ovat, minne ne johtavat ja voivatko he - tai pitäisikö heidän - ylittää kynnys toiselle puolelle.
Elokuva esittelee Ihmenelosinakin tunnetut neljä nuorta, jotka altistuvat kosmiselle säteilylle ja saavat yli-inhimilliset voimat. Heidän elämänsä muututtua peruuttamattomasti, on heidän opittava ryhmänä hyödyntämään voimiaan suojellakseen ihmiskuntaa viholliselta, jota he aikaisemmin pitivät ystävänään.