En sliten kaptein Jack Sparrow kastes ut på nye eventyr, og de ulykksalige vindene blåser enda sterkere enn før når et mannskap bestående av livsfarlige spøkelsespirater ledet av en gammel rival, den fryktinngytende kaptein Salazar, unnslipper fra Djevelens triangel, fast bestemt på å drepe hver pirat på havet...inkludert ham. Hans eneste håp for å overleve er å finne den legendariske Poseidons trefork, et mektig artefakt som gir eieren total kontroll over havene.
Den europeiske krigeren William blir tatt til fange under et oppdrag i Kina. Her oppdager han den egentlige grunnen til at Den kinesiske muren ble bygget. Blodtørstige monstre befinner seg på den andre siden av muren, klare til angrep. William bestemmer seg for å hjelpe sine fangevoktere i kampen mot trusselen.