Dwie kobiety, właścicielka salonu gry Vienna i farmerka Emma, kochają tego samego mężczyznę. Jest nim były rewolwerowiec, tytułowy Johnny Guitar, pracujący dla Vienny. Gdy ginie brat Emmy, oskarża ona bandytę, który przebywał często w salonie Vienny.
Dwóch kowbojów zostaje wynajętych przez mieszkańców Warlock, aby przepędzić bandę miejscowego bogacza Abe McQuowna. Jeden z nich, Clay Blaisdell (Henry Fonda) ma już dosyć nieustannej wędrówki, chciałby się ustatkować i osiedlić w Warlock. Jego kulejący towarzysz, Tom Morgan (Anthony Quinn) jest przeciwny stabilizacji i nie zamierza tracić przyjaciela.
Pierwszy kolorowy film Joha Forda, zadedykowany Harry'emu Careyowi, sr., jednemu z aktorów, który grał w wersji z 1919 roku. Trójka złodziei obrabowała bank w Arizonie. Wyjęci z pod prawa mężczyźni uciekają przez pustynię Mojave. Chcą dotrzeć do zbiornika z wodą. Podczas burzy piaskowej uciekają im konie. Dalej zmuszeni są poruszać się na piechotę. W końcu docierają do celu. Na miejscu znajdują nieczynny zbiornik i matkę z niemowlęciem. Umierająca kobieta wymusza na nich przysięgę, że zaopiekują się dzieckiem.
Bob Ford, członek gangu Jessego Jamesa, postanawia zabić swojego przyjaciela i lidera, by zdobyć nagrodę wyznaczoną za jego głowę i dzięki niej zdobyć kobietę, którą kocha.
Dwóch braci niepałających do siebie sympatią zostaje zwabionych przez matkę telegramem o skarbie.
Zbliża się początek XX wieku. Monte Walsh (Tom Selleck), starzejący się kowboj, pracuje na ranczu w podupadającym miasteczku. Miejscowość, opuszczana kolejno przez jego przyjaciół i kochanki, powoli zaczyna się wyludniać.
Przed śmiercią Morgan powierza wszystkie zarobione pieniądze byłemu kryminaliście i jednocześnie zaufanemu pracownikowi Frankowi. Prosi go by podjął się dostarczenia pieniędzy swojej żonie Lindy, która mieszka w Sonorze. Podczas podróży do Meksyku Frank jest ścigany przez łowcę nagród, Petera Beefera. Frank znajduje sojusznika w Tyrie, który sam jest czarnoskórym zawodowym oszustem.