Ano 2035. Após um vírus assassino assolar a Terra, os sobreviventes refugiam-se em comunidades subterrâneas, húmidas e frias. Cole oferece-se como "voluntário" para viajar até ao passado e conseguir uma amostra do vírus, com a qual os cientistas poderão fabricar um antídoto. Durante a viagem conhece uma atraente psiquiatra e um doente mental muito particular. Mas Cole terá ainda de encontrar o Exército dos 12 Macacos, um grupo radical associado à mortífera doença.

Em Nova York uma epidemia disseminada por baratas mata cerca de mil crianças, sendo que nada consegue erradicar a doença. Susan Tyler (Mira Sorvino), uma cientista que recebe a ajuda do marido, cria a "Geração Judas", uma mutação genética que, se colocada junto a outras baratas, elimina a praga. Após 3 anos Susan constata que as baratas modificadas, que deveriam durar apenas uma geração, continuam a reproduzir-se, são do tamanho de um ser humano e tornaram-se basicamente carnívoras. Assim, acompanhada de um pequeno grupo, ela desce aos subterrâneos da cidade e tenta deter os gigantescos insetos, antes que criem colónias por toda a metrópole.

O misterioso despenhamento de uma nave espacial conduz à aterradora descoberta que há algo de extraterrestre por entre os destroços. Todos aqueles que entram em contacto com ela vão-se modificando de forma sinistra e inexplicável. Pouco tempo é preciso para que a Dra Carol Bennell, uma psiquiatra de Washington D.C., e o seu colega Ben Driscoll se apercebam duma situação chocante: está-se perante uma epidemia extraterrestre galopante que ataca as suas vítimas enquanto estas dormem, deixando-as fisicamente na mesma, mas estranhamente insensíveis e desumanas.