Ethan Hunt hemmelig agent som uskyldig blir anklaget for drapene på sin egen etterretningsgruppe. Han er på flukt fra regjeringens leiemordere, bryter seg inn i CIA's mest uinntrengelige hvelv, klamrer seg til taket på et lyntog i fart, - alltid ett skritt foran sine fiender er han i ferd med å avsløre den sjokkerende sannheten!
Når Ethan blir kalt tilbake i tjeneste av sine overordnede (Laurence Fishburne og Billy Crudup), står han overfor sin farligste motstander noensinne - den sadistiske våpenhandleren Owen Davian (Oscar-belønte Philip Seymour Hoffman). Sammen med IMF-teamet (Ving Rhames, Jonathan Rhys Meyers og Maggie Q) kaster Ethan seg ut på en spektakulær ferd, som tar ham fra Roma til Shanghai for å redde en kidnappet agent (Keri Russell) og hindre Davian i å drepe sitt neste mål: Ethans forlovede, Julia (Michelle Monaghan).
Ethan Hunt (Tom Cruise) og den vakre Nyah Hall (Thandie Newton) jobber sammen for å forhindre at overløperen Sean Ambrose (Dougray Scott) utløser en ny form for terror på en verden som aner fred og ingen fare. Men før oppdraget er utført, reiser de over hele verden og må velge mellom alt de elsker og alt de tror på.
Det er nyttårsaften på Poseidon. Festende passasjerer løfter glassene og skåler for fremtiden. Det er bare det at fremtiden kommer litt brått på: en 45-meters kjempebølge får cruiseskipet til å kantre ... og med det begynner en desperat kamp for å overleve. Josh Lucas, Kurt Russell, Richard Dreyfuss, Emmy Rossum og flere spiller passasjerene, som bare har hverandre å stole på når de prøver å komme seg i sikkerhet gjennom vann, ild og vrakrester i en verden hvor alt er snudd opp-ned. Men det er også en annen aktiv deltaker i dette nervepirrende dramaet: digre, uberegnelige Poseidon, med sine 13 dekk og tjue etasjer, som deiser, krenger og sprenger seg frem. Det er et fjetrende syn. Og spenningen stiger.
En gruppe kinesiske flyktninger blir funnet drept i en container på havnen i New York. Dette utløser en rekke bisarre og mystiske begivenheter som leder til mordet på den kinesiske FN-ambassadøren. Når Shaw blir anklaget for mordet må han gå under jorden, forsvinne fra sitt eget liv, løse mysteriet og renvaske sitt eget navn.
På sitt andre store oppdrag må Cody igjen seile under falskt flagg. Nå er han nødt til å utgi seg for å være klarinettist i verdensklasse med en naturlig plass i et stort ungdomsorkester.
Toppagenten Jonathan Colf får i oppdrag å transportere en hemmelig pakke fra Frankrike til Amerika, men på veien er det flere som er interessert i hemmeligheten...