David Gale (Spacey) sitter på dødscellen for voldtekt og drap på sin beste venn, Constance (Linney). Det er tre dager til straffen skal fullbyrdes. En heldig journalist, Bitsey Bloom (Winslet), får audiens hos mannen, og vi får gjennom tilbakeblikk høre hans historie. Det merkelige med det hele er at David Gale er et prominent medlem av organisasjonen Deathwatch, hvis hovedmål er å avskaffe dødsstraff. Gale hevder han har havnet i denne situasjonen på grunn av en rekke uheldige omstendigheter. Bitsey vet ikke hva hun skal tro, og undersøker saken på egenhånd...
Han var en god politimann. Men av og til leder en dårlig handling til en annen. Og en tredje. Og en fjerde. Terence (Nicholas Cage) er en egenrådig kriminaletterforsker som er like hekta på jobben sin som på dop - og som håndhever loven på sin egen, helt spesielle måte. Han bruker politiskiltet like ofte som pistolen for å få det som han vil. I kjølvannet av orkanen Katrina blir han en velfungerende misbruker, en dypt intitiv, fryktløs etterforsker som regjerer over de vakre ruinene av New Orleans med autoritet og løssluppenhet. En kompliserende faktor i hans stormende liv er den prostituerte Frankie (Eva Mendes), jenta han elsker. Sammen synker de ned i sin egen verden preget av begjær, tvang og samvittighet.
Den flørtete, vimsete festjenta Maggie og den hverdagslige, pålitelige advokaten Rose er søstre, bestevenner og bitre rivaler som bare har én ting felles: DNA og skøstorrelese 40. Først når deres frustrerende kjærlighet/hat forhold svinger mer mot hatets side, oppdager de at de også har en glemt og gjemt bestemor de ikke har sett på lenge. Hun beriker deres liv ved å hjelpe de med å slutte fred med hverandre og kanskje aller viktigst; seg selv!
Den forvirrede kommandant Lassard, munndiaré-Jones, våpenfanatikeren Tackleberry, den yppige Callahan og den menneskelige dampventilen Harris slår seg sammen med Moskvas politisjef og en kald-som-en-tundra oversetter. De tar på seg gudfaren i den russiske mafiaen, hvis computerprogram virker som et dataspill, men det kan faktisk stjele penger og varer fra hele planten uten spor. Forbered deg til kampski!