בעולם שמאחורי דלתות הארון שלנו, מפלצות כמייק וסאלי עובדים קשה בשביל המשכורת שלהם, עבור חברת 'מפלצות בע"מ', ארגון ענק הלוכד את צרחותיהם של ילדים והופך אותן לאנרגיה. הבעיה היא שהילדים כבר לא מפחדים. אך כשהילדה הקטנה, בו, הולכת אחרי סאלי דרך דלת הארון אל תוך מפעל 'מפלצות בע"מ' היא יוצרת בעיה חדשה ודחופה הרבה יותר עבור החברה מכיוון שהמפלצות מפחדות פחד מוות מילדים.
הצטרפו להרפתקה שריתקה מליוני צופים ברחבי העולם יחד עם מרי, ברט וילדי משפחת בנקס. להורים של ג'ין ומייקל נמאס מהאומנת של הילדים, וכשהם מחליטים למצוא אומנת חדשה, מרי פופינס מגיעה, כמו חלום משמיים, ומביאה איתה קסם, הרפתקאות וכיף שניתן לתארו במילה אחת: סופרקליפרייג'ליסטיקאספיאלידושס!
בלונדון של שנות השלושים – 24 שנים לאחר התרחשויות הסרט המקורי. מייקל בנקס עובד בבנק בו עבד אביו, ועדיין מתגורר בבית ילדותו יחד עם שלושת ילדיו: אנאבל, ג'ורג'י וג'ון ועוזרת הבית שלהם אלן. מרי פופינס חוזרת לעזור לדור הבא של משפחת בנקס למצוא אושר וקסם לאחר שחוו אובדן. האומנת המסתורית מצטרפת לחברה ג'ק, מדליק פנסי רחוב אופטימי, אשר עוזר לה להחזיר אור וחיים לרחובות לונדון.
ג'ס היא בחורה בת 18, בריטית ממוצא הודי, שמאוהבת בדיוויד בקהאם וניחנת בכישרון כדורגל שאינו מוטל בספק. אך בעוד שהיא חולמת על קריירה מקצוענית על הדשא, הוריה יותר מעוניינים שתלמד לבשל ותינשא לבחור הודי מבית טוב.
לאחר שנתנו את רשותם לאח הסיעודי והיהודי, גרג פוקר, להתחתן עם ביתם השיקסע הבלונדינית, יוצאים ג'ק בירנס, סוכן ה סי-איי-איי לשעבר ואשתו לדטרויט לפגוש את הורי החתן. ההורים הנוצרים והשמרניים עומדים להיות מופתעים ממשפחת פוקר המשוחררת יתר על המידה וכמובן שההבדלים הקיצוניים בסגנון החיים של שתי המשפחות יוצרות שלל סיטואציות קומיות.
אנג'לו ברברינו הוא הבן המוזר של המהגרים ג'ינו ומריה, שהגיעו בטעות לקנדה במקום לארה"ב. אנג'לו מזעזע את ההורים שלו בכך שהוא עוזב את הבית לגור לבד בלי להתחתן, ומזעזע אותם אפילו יותר כשהוא חושף בפניהם את היותו הומוסקסואל. אבל החבר שלו, השוטר נינו פבנטי, עוד לא ממש מוכן לצאת מהארון - במיוחד לא בפני אימו החטטנית, לינה.
ראהול, אחותו, אימו וסבתו עוברות טלטלה לאחר מותו של אדון סת', אבי המשפחה.לפני נישואיו של ראהול לקימברלי בברכה מסתייגת מצד אימו וסבתו, תאונת מטוס מצערת קורית ובה קימברלי נפטרת. ראהול נשאר עם לב שבור ומשפחתו לוחצת עליו להנשא לאישה אחרת ממוצא הודית - אחרת תבוטל חתונתה של אחותו, טווינקי. ראהול הנואש שוכר לו מלווה ממוצא היספני בשם סו, ומשכנע את סבתו ואימו שהיא הודית ושהוא בהחלט עומד להינשא לה. כשההכנות לחתונתה של טווינקי מתקרבות, ראהול מגלה שסו היא לא מי שהיא טוענת שהיא.
מה קורה שאתם מערבבים קומדיה חסרת פחד גאונית עם שוברי הקופות האחרנים של הקולנוע? ניחשתם נכון. חבורת "מת לצעוק" חוזרת עם קומדיה חדשה, קורעת, וחדשה. עם קטעים מצחיקים מ-"מלחמת העולמות","הטינה", "הכפר", "המסור" ו-"המסור 2", "מיליון דולר בייבי" , ועוד המון אחרים. אנה פאריס, ורג'ינה הול חוזרות אהובות כמו תמיד, עם השנינות הדפוקה כסינדי קמפבל ואהובת סקס עם עצמה ברנדה ביחד עם קרייג ברקו ביחד הם נלחמים להציל את העולם נגד פלישת חייזרים.