시카고 부근의 한 천주교 고아원에서 자란 형제 제이크(Joliet Jake: 존 벨루시 분)와 엘우드(Elwood: 댄 애크로이드 분)는 검은 양복, 검은 모자, 검은 안경이 트레이드마크인 괴짜들이다. 본업은 리듬앤블루스 밴드 리더였던듯 한데, 오늘은 저간의 곡절로 옥살이를 한 형제 제이크가 모범수로 가석방되는 날이다. 경찰서 폐기처분장비 공매장에서 헐값에 산 중고 경찰차를 몰고 마중 나온 동생 엘우드는 출감한 제이크를 태우고 어렸을때 생활하던 고아원으로 간다. 5천달러의 세금을 며칠 안에 납부하지 않으면 고아원이 교육청에 팔리게 된다는 말을 원장 수녀로부터 들은 블루스 형제는 밴드를 다시 조직하여 큰 공연을 함으로서 5천달러를 마련하겠다는 계획을 세운다. 제이크가 감옥에 들어갈때 각자 살 길을 찾아나서서 지금은 나름대로 자리를 잡고 사는 옛 밴드 멤버들을 우역곡절 끝에 재규합하는데 성공한 블루스 형제는, 오라는 곳 없는 불청객으로 길을 가다 어느 컨트리 앤웨스턴 주점에 들어가 무조건 노래를 부른다. 주점 주인이 연주료 200달러를 주며 밴드가 마신 맥주값 300달러를 청구하자 돈이 없는 블루스 형제는 잽싸게 차에 올라 도주하여 극장 예약업자 모리(Maury Sline: 스티븐 로렌스 분)를 찾아간다. 모리의 약점을 이용하여 5천석 규모의 대극장 공연을 따낸 블루스 형제는 옛 고아원 교사 커티스(Curtis: 캡 콜로웨이 분)와 고아원 아이들의 도움을 받아 하루만에 대규모 선전을 성공리에 마친다. 극장에 구름같이 모여든 청중들은 블루스브라더스 밴드의 노래에 열광한다. 레코드사 사장이 취입 제안을 하면서 선약금 만달러를 내놓기까지 한다.

마음을 움직이는 음악을 하고 싶은 천재 마에스트로 다니엘. 도시를 등지고 지친 몸을 달래고자 고향을 찾는다. 고향의 작은 합창단은 그의 방문에 단장이 되어 달라는 무리한 요구를 하는데… 과연 화음 조차 모르는 그들을 통해 마음을 움직이는 음악을 찾아 낼 수 있을까?

특유의 유머와 제스쳐로 사람들에게 웃음을 선사하는 웨인(Wayne Campbell: 마이크 마이어스 분)과 가스(Garth Algar: 다나 카비 분). 그들은 유선방송을 통해 방영되고 있는 심야 코믹 토크쇼 '웨인즈 월드'를 함께 진행하고 있는 절친한 친구 사이이다. 1편에서 성인이 되어서도 자립하지 못하고 부모와 함께 살아야 하는 자신들의 상황을 한탄하던 두 사람은 드디어 분가에 성공하고, 웨인은 여전히 헤비메탈 여가수 카산드라(Cassandra: 티아 카레리 분)와 사귀고 있다. 그러나 바비 칸(Bobby: 크리스토퍼 월켄 분)이라는 재력있는 음반 제작자가 등장하며 둘 사이에 균열이 생기기 시작한다. 시간이 흐를 수록 카산드라는 더욱 성숙한 음악세계를 선보이고 결국 바비 칸의 지원하에 앨범 제작까지 하게된다. 그의 출현에 웨인은 점차 자신감을 잃게 되고, 설상가상으로 바비의 결혼작전에 휘말려 카산드라에게 결별을 선언한다. 그러나 날이 갈수록 카산드라에 대한 그리움이 짙어만 가는데...