Lemmikien salainen elämä 2 jatkaa kesän 2016 hittianimaation tarinaa lemmikeiden elämästä sillä aikaa kun omistajat ovat poissa.
High schoolin suosituin tyttö Jessica saa käsiinsä maagiset korvakorut, joista toinen päätyy poropeukalorikollisen Cliven käsiin. Pian Jessica saa huomata joutuneensa Cliven vartaloon, ja Clive saa totutella ihaillun opiskelijatytön rooliin.
Keskiluokkaista Terry Wolfmeyeriä suututtaa, kun hänen aviomiehensä katoaa. Hän on varma, että mies on luikkinut sihteerinsä perässä Ruotsiin. Vaimo hukuttaa surunsa väkeviin drinkkeihin ja neljä teinitytärtä pitää huolen arkirutiinien rullaamisesta. Kun naapurin kaljanhuuruinen ex-baseballtähti Denny ujuttaa jalkansa ensin Terryn oven ja myöhemmin lakanoiden väliin, ilmapiiri sähköistyy entisestään. Perhesekamelskaa möyhentää myös Dennyn työkaveri Shep, joka iskee silmänsä yhteen tyttäristä. Elokuva alkaa ja päättyy hautajaisiin. Kolmen vuoden takaumajakson jälkeen paljastuu, kuka arkussa makaa ja miksi.
Ex-punkkari Kelly on uunituore kotiäiti, mutta uusi elämäntilanne ja tasainen elämä esikaupunkiyhteisössä tuntuu vieraalta. Poissaoleva aviomies keskittyy uraan ja nuoren äidin päivät vastasyntyneen kanssa käyvät raskaiksi ja elämä eristäytyneeksi. Kaikki muuttuu, kun Kelly tutustuu naapurissa asuvaan rullatuoliin joutuneeseen nuoreen mieheen Caliin, ja yhtäkkiä Kellyn elämä saa aivan uutta virtaa. Calilla on taskussaan tarina tyttöystävästä, joka häipyi onnettomuuden myötä ja Kellyllä puolestaan värikäs historia punkrokkarina. Kumpainenkin potee voimakasta ulkopuolisuuden tunnetta nykyisessä elämässään, kunnes parivaljakon ystävyydestä tulee syvempää, kuin kukaan osasi odottaa...
Dustin on ihastunut työkaveriinsa Alexisiin, ja hänen sydämensä murtuu, kun Alexis ilmoittaa haluavansa olla vain ystäviä. Niinpä Dustin palkkaa kaverinsa Tankin viemään Alexisin surkeille treffeille, jotta tämä ymmärtäisi, mitä on menettämässä. Illasta tulee kuitenkin kaikkea muuta kuin surkea, ja nyt Tankin on päätettävä, haluaako hän pysyä uskollisena ystävälleen...
Jack Lawrence on aina avulias mutta ei niin pyyteetön lakimies. Putley on tuntematon kirjailija ja tunnettu typerys. Miehillä ei ole mitään yhteistä, kunnes he lähtevät etsimään karannutta teinipoikaa, jota kumpikin luulee omakseen.