미국 샌프란시스코. 의료기 세일즈맨 크리스 가드너(윌 스미스)는 여기저기 열심히 뛰어다니지만 한물간 의료기기는 좀처럼 팔리지 않는다. 아들 크리스토퍼(제이든 스미스)는 엉터리 유치원에서 하루종일 엄마를 기다리다 잠들기 일쑤. 세금도 못내는 형편에 자동차까지 압류당하자 참다 지친 아내마저 두사람을 떠나버린다. 살던 집에서도 쫓겨난 크리스와 크리스토퍼. 이제 지갑에 남은 전재산이라곤 달랑 21달러 33센트 뿐. 전재산 21달러… 돌아갈 집도 없지만 꿈이 있다면 지켜내야 한다! 극한 상황에서도 크리스토퍼를 보살피던 크리스는 빨간색 페라리를 모는 성공한 주식중개인을 만나 ‘남이 할 수 있다면, 나도 할 수 있다’는 희망과 함께 주식중개인 인턴에 지원한다. 덜컥 붙긴 했지만 땡전 한푼 못받는 무보수에 60대 1이라는 엄청난 경쟁을 이겨내야 하는 혹독한 과정. 학력도 경력도 내세울 것 없지만 크리스는 아들과 함께 노숙자 시설과 지하철 화장실을 전전하는 어려움 속에서도 행복을 찾기 위한 위한 마지막 기회에 도전하게 되는데…

교도소에 수감 중인 빅토르(리베르토 리발)는 우연히 TV를 보다, 농구 스타이자 자신이 사랑한 엘레나(프란세스카 네리)의 남편이 되어있는 다비드(하비에르 바르뎀)를 보고 분노한다. 출소 후, 빅토르는 엘레나가 일하는 아동보호소에서 자원봉사 활동을 하며 그녀와 가까워질 기회를 노린다. 이 사실을 알게 된 다비드는 빅토르를 찾아가는데…

매일 같이 불행하다고 외치는 사람들을 만나는 런던의 정신과 의사 ‘헥터’, 과연 진정한 행복이란 뭘까 궁금해진 그는 모든 걸 제쳐두고 훌쩍 행복을 찾기 위한 여행을 떠난다. 돈이 행복의 조건이라고 생각하는 상하이의 은행가, 가족과 행복하게 살고 싶은 아프리카의 마약 밀매상, 생애 마지막 여행을 떠난 말기암 환자, 그리고 가슴 속에 간직해둔 LA의 첫사랑까지 ‘헥터’는 여행지에서 만난 수많은 인연들을 통해 그는 리스트를 완성해 나간다. 설레고 흥겹고 즐거운 그리고 때로는 위험천만하기까지 한 여행의 순간들, 진정한 행복의 비밀을 찾아 떠난 정신과 의사의 버라이어티한 어드벤처가 시작된다!