На Бадње вече 1946. године Џорџ Бејли (Џејмс Стјуарт), који већ дуго свој живот сматра промашеним, суочава се са финансијским крахом јер банци дугује новац, због чега завршава у затвору и озбиљно размишља о томе да изврши самоубиство.

Џона „Скотија“ Фергусона, детектива из Сан Франциска, још увек прогоне сећања на трагедију кад је страдао полицајац који му је покушавао помоћи. Од тада се панично боји висине, те се повукао из службе. Дружи се са сликарком Миџ и покушава помоћи свом старом пријатељу Гевину чија супруга Мадлин често изгуби осећај за време, те зна сате провести у лутању градом или музеју, али ничега се не сећа. Гевин успева да наговори Џона да је прати...

"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.