En leiemorder er blitt skutt ved alteret av sin hensynsløse arbeidsgiver, Bill og andre medlemmer av deres mordergjeng - men "Bruden" lever videre for å utføre sin hevn. Og når hun bestemmer seg for å utføre hevnen, lager hun en dødsliste og jakter ned de som ødela henne, og sparer Bill til sist.

For den sjarmerende småkjeltringen kaptein Jack Sparrow (Johnny Depp) er det krystallblå karibiske havet en lekeplass rik på eventyr og mysterier. Men Jacks idylliske liv kullseiler når hans erkefiende, den ondskapsfulle kaptein Barbossa (Geoffrey Rush), stjeler skipet hans Black Pearl, angriper havnebyen Port Royal, og, ikke minst, kidnapper guvenørens (Jonathan Pryce) vakre datter Elizabeth Swann (Keira Knightley). For i et ridderlig forsøk på å få tilbake de to vakre damene må Jack gå sammen med Elizabeths barndomsvenn Will Turner (Orlando Bloom) for å rekvirere det raskeste skipet i den britiske flåten, og sette seil etter piratene. Men det oppstår raskt problemer for duoen, og deres noe brokete mannskap, når de får Elizabeths trolovede, den ambisiøse kommandør Norrington (Jack Davenport), i hælene.

I denne hysteriske fulltrefferen må Homer redde Marge, Bart, Lisa, Maggie og resten av planeten fra en katastrofe han selv har satt i gang.