En torno a 1860, en vísperas de la Guerra de Secesión y a punto de terminar el periodo de colonización del Oeste (1785-1890), el teniente John J. Dunbar se dirige a un lejano puesto fronterizo que ha sido abandonado por los soldados. Su soledad lo impulsa a entrar en contacto con los indios sioux y, gracias a ello, conoce a 'En pie con el puño en alto', una mujer blanca que fue adoptada por la tribu cuando era niña. Poco a poco, entre Dunbar y los sioux se establece una relación de respeto y admiración mutuos.

Un grupo de veteranos atracadores de bancos, desarraigados ladrones que viven al margen de la ley y que actúan en la frontera entre los Estados Unidos y México, se ven acorralados por unos cazadores de recompensas y el ejército mexicano.

George Custer (Errol Flynn) llega a la Academia de West Point lleno de arrogancia y vanidad. Su carácter indisciplinado le ocasionará numerosos problemas con sus superiores. A pesar de todo, y debido a la acuciante necesidad de oficiales para la Guerra de Secesión (1861-1865), es enviado al frente. Terminada la guerra, se casa con Beth (Olivia de Havilland), pero pronto le asignan un nuevo destino: la guerra contra los indios. Al frente del Séptimo de Caballería, el Teniente Coronel Custer se enfrentará a los indios de Caballo Loco. La campaña termina con la famosa batalla de Little Big Horn (Montana, 1876).

Un capitán de caballería, tras la masacre del general Custer en Little Big Horn, hace correr la voz de que los Sioux van a atacar de nuevo, causando el pánico en el pueblo de Deadwood. (FILMAFFINITY)

Un gigantesco búfalo blanco siembra el terror, la muerte y la destrucción en Dakota. Tres hombres intentan darle caza, pero sus motivos son muy distintos. Wild Bill Hickok, un famoso pistolero que ha vuelto al Oeste, lo hace para poner fin a sus pesadillas. Crazy Horse, un jefe sioux, porque el alma de su hija, víctima de la fiera, sólo hallará la paz cuando su cadáver sea cubierto con la piel del búfalo. Zane, por su parte, sólo busca el beneficio económico que le reportaría la venta de la piel de animal.

Guerra Civil americana (1861-1865). Después de una grave disputa entre el coronel Kern Shafter y el capitán Edward Garnett, el primero abandona la Caballería y se va al Oeste para alistarse en el Ejército. Diez años más tarde, Shafter es destinado a un cuartel de Dakota, bajo el mando de Garnett, el cual, abusando de su autoridad, le encomienda las misiones más peligrosas, con la esperanza de que no regrese. Cuando ambos se enamoran de la misma mujer, la situación se hará mucho más tensa.

Sitting Bull (Toro Sentado), jefe de los Sioux, pone en pie de guerra a su tribu como respuesta a las constantes provocaciones de su irreconciliable enemigo el general Custer. El resultado final es la tristemente famosa batalla de Little Big Horn. Después de haber tratado de evitar la matanza, el Mayor Parrish, amigo de los Sioux, es juzgado y acusado de colaborar con el enemigo.

Cuando el capitán Benton llega al Oeste y se pone a las órdenes del general Custer, éste ve en él a su sucesor. Benton se enamora de la hija de Custer. Todo parece marchar con normalidad hasta que un grupo de hombres se muestra contrario al tratado firmado con los indios y empieza a a instigar a Custer para que lo rompa.