Sicario načenja novo poglavje. V vojni proti mamilom ni nobenih pravil; ko ameriška vlada posumi, da so se karteli lotili tihotapljenja teroristov prek meje z ZDA, zvezni agent Matt Graver (Josh Brolin) pokliče skrivnostnega Alejandra (Benicio Del Toro), čigar družino je umoril šef enega od kartelov. Alejandro naj bi vojno zaostril z ne ravno zakonitimi prijemi: ugrabi hčerko šefa kartela, da bi še podžgal spopade med sovražnimi karteli. A ker je dekle pri vsem tem zgolj nedolžna civilna žrtev, je odločitev o njeni usodi v rokah obeh mož, ki začneta dvomiti v upravičenost tega, za kar se bojujeta.

Roparja Porter in Val sta pred časom skupaj ukradla velik kup denarja, ko pa je prišel čas, da si cekin razdelita, je Val storil tri napake. Porterju je vzel denar, speljal mu je ženo in mu nazadnje poskušal vzeti še življenje. Porter danes velja za mrtvega, a je v resnici še kako živ. Valu priseže maščevanje in zahteva svoj delež denarja. Ne boji se nikogar, niti najhujših zločincev, ki so pripravljeni storiti vse, da bi se ga enkrat za vselej znebili.