For den sjarmerende småkjeltringen kaptein Jack Sparrow (Johnny Depp) er det krystallblå karibiske havet en lekeplass rik på eventyr og mysterier. Men Jacks idylliske liv kullseiler når hans erkefiende, den ondskapsfulle kaptein Barbossa (Geoffrey Rush), stjeler skipet hans Black Pearl, angriper havnebyen Port Royal, og, ikke minst, kidnapper guvenørens (Jonathan Pryce) vakre datter Elizabeth Swann (Keira Knightley). For i et ridderlig forsøk på å få tilbake de to vakre damene må Jack gå sammen med Elizabeths barndomsvenn Will Turner (Orlando Bloom) for å rekvirere det raskeste skipet i den britiske flåten, og sette seil etter piratene. Men det oppstår raskt problemer for duoen, og deres noe brokete mannskap, når de får Elizabeths trolovede, den ambisiøse kommandør Norrington (Jack Davenport), i hælene.

Politimannen John McClane er tilbake. I sin jakt på en grusom hevn utsetter den gale forbryteren Simon McClane for en dødelig lek med tidsinnstilte bomber. En lek som lamslår hele New York. Samtidig tvinges han til å løpe for livet på og under New Yorks gater. McClane får uventet hjelp av Zeus, som sammen med McClane prøver å hindre Simon i å gjennomføre det største ranet i USAs historie.

Når en savnet side fra John Wilkes Booths dagbok kommer til overflaten, blir Bens tippoldefar plutselig innblandet som nøkkelkonspirator til Abraham Lincolns død. Bestemt på å bevise sin forfaders uskyld følger Ben en internasjonal kjede av spor som leder jakten fra Paris til London, og tilslutt tilbake til Amerika. Denne reiser fører Ben og hans følge ikke bare til overraskende avsløringer, men også på sporet av verdens best bevarte hemmeligheter.