Erik og Dexter er naboer i en småby i Minnesota. Ettersom Dexter er syk av AIDS, vil ikke Eriks mor at de to omgås, men Erik trosser forbudet. Når guttene en dag leser i avisen at en lege i New Orleans hevder han har kommet på et botemiddel mot sykdommen, legger de ut på en lang og strabasiøs ferd sammen.

Tiden er 1860-tallets New York og stedet er Five Points - et mørkt myldrende hjørne av byen kjent som sentrum for prostitusjon og kaos. Her, mens nasjonen sliter med den pågående borgerkrigen, blir en stor og farlig underverden født i gatene - gjengene i New York, hvis bråk, smugling, svindling, gambling og drap etter hvert vil bli legendarisk. Som liten gutt ser Amsterdam Vallon sin far, den irske gjenglederen "Priest", bli bestialsk myrdet av den rivaliserende gjengens leder "Bill the Butcher". Amsterdam blir sendt på oppfostringsanstalt og 16 år senere vender han tilbake til Five Points for å ta sin hevn over farens morder.

De sier at flammer kan ta liv...og å skjule en hemmelighet. Brannmenn-brødrene Brian og Stephen McCaffrey kjemper mot hverandre på grunn av tidligere uoverensstemmelser, forsøker de å stoppe en brannstifter med en dyster plan om å sette fyr på Chicago.