Nesta nova comédia de Wes Anderson, Bill Murray é Steve Zissou, um azarado mas persistente oceanógrafo à procura de um tubarão extremamente raro que comeu o seu parceiro enquanto estavam a filmar um documentário da sua última aventura.

Mike Waters é um sensível narcoléptico que sonha com a mãe que o abandonou enquanto vive às voltas com Scott Favor, obstinado filho do prefeito de Portland e seu grande objeto de desejo. Navegando em um mundo volátil de viciados, ladrões e mendigos, Mike leva Scott em uma jornada direto das ruas para as estradas abertas da América em busca de um lugar distante chamado "lar".

Bree Osbourne (Felicity Huffman) é uma orgulhosa transexual de Los Angeles, que economiza o quanto pode para fazer a última operação que a transformará definitivamente numa mulher. Um dia ela recebe um telefonema de Toby (Kevin Zegers), um jovem preso em Nova York que está à procura do pai. Bree se dá conta de que ele deve ter sido fruto de um relacionamento seu, quando ainda era homem. Ela, então, vai até Nova York e o tira da prisão. Toby, a princípio, imagina que ela seja uma missionária cristã tentando convertê-lo. Bree não desfaz o mal-entendido, mas o convence a acompanhá-la de volta para Los Angeles.