A forma como as vidas de três pessoas da mesma família são destruídas pelo vício e pela loucura: Harry e Marion são um casal que quer montar um pequeno negócio, mas sofrem com o vício das drogas, que os fará ir a extremos. Por sua vez, a mãe de Harry, Sara, sonha em ir ao seu programa de TV preferido. Mas quando é finalmente convidada começa, por vaidade, a tomar pílulas para emagrecer, ao ponto de o vício afectar a sua sanidade mental.

Em três períodos diferentes, três mulheres vivem e sofrem em silêncio. Une-as o romance "Mrs. Dalloway": em 1923, Virginia Woolf, a autora, enfrenta a depressão e o medo do suicídio; em 1949, Laura Brown, a leitora, sente-se presa a um casamento infeliz e a uma vida que detesta; em 2001, Clarissa Vaughn, a quem os amigos chamam "Mrs. Dalloway", planeia uma festa a um amigo que, no passado, foi seu amante.

Bree Osbourne (Felicity Huffman) é uma orgulhosa transexual de Los Angeles, que economiza o quanto pode para fazer a última operação que a transformará definitivamente numa mulher. Um dia ela recebe um telefonema de Toby (Kevin Zegers), um jovem preso em Nova York que está à procura do pai. Bree se dá conta de que ele deve ter sido fruto de um relacionamento seu, quando ainda era homem. Ela, então, vai até Nova York e o tira da prisão. Toby, a princípio, imagina que ela seja uma missionária cristã tentando convertê-lo. Bree não desfaz o mal-entendido, mas o convence a acompanhá-la de volta para Los Angeles.

O ativista Bayard Rustin enfrenta racismo e homofobia enquanto ajuda a alterar o curso da história dos Direitos Civis ao organizar a Marcha de 1963, em Washington.

Na Paris contemporânea, o cineasta alemão Tomas abraça a sua sexualidade através de um tórrido caso de amor com uma jovem chamada Agathe, um impulso que esbate as linhas que definem a sua relação com o marido, Martin. Quando Martin começa a ter um caso extraconjugal, consegue reconquistar a atenção do marido e, ao mesmo tempo, desvendar os ciúmes de Tomas. Enfrentando emoções contraditórias, Tomas tem de abraçar os limites do seu casamento ou aceitar o facto de a relação ter seguido o seu curso.