წელი 2035 წელია... ამაზრზენი, განუკურნებელმა ვირუსმა გაანადგურა ხუთი მილიარდი ადამიანი, ანუ მსოფლიოს მოსახლეობის 99%. გადარჩენილები იძულებულნი არიან იცხოვრონ მიწისქვეშეთში. კრიმინალი ჯეიმს კოული ნებაყოფლობით ეწევა სახიფათო მოგზაურობას დროის მანქანაში. მან უნდა დაბრუნდეს დრო, რათა დაეხმაროს მეცნიერებს ამ საშინელი ვირუსის წყაროს პოვნაში და საიდუმლოებით მოცული "თორმეტი მაიმუნის" საიდუმლოს ამოხსნაში.
ორი გამანადგურებელი კლდეები ბილ და ტედი ტრიუმფალურად ბრუნდებიან ეკრანზე. როდესაც ბოროტი დე ნომოლოსი აგზავნის ორ ცუდ რობოტს ჩვენი გაზრდილი გმირების მოსაკლავად, სამყაროს საფრთხე ემუქრება. თუმცა, მისტერ სიკვდილი კალიფორნიის ბლოკჰედებზე უფრო სულელია.