Rango, ein leicht verwirrtes Chamäleon, träumt zwar hin und wieder von einem glorreichen Heldendasein, aber eigentlich ist er viel besser in seinem Terrarium aufgehoben. Als er dann jedoch tatsächlich irgendwo im Wilden Westen ausgesetzt wird, ist das hemdsärmelige Haustier alles andere als glücklich. Durch einen glücklichen Zufall verschlägt es ihn in das Städtchen Dirt, das aussieht, als würde es direkt aus einem Spaghetti-Western stammen. Als ihm die Rolle des Sheriffs angeboten wird, darf Rango beweisen, was wirklich in ihm steckt.
Eine Gruppe von Banditen hat die Wells-Fargo-Station überfallen und die Frau des Ex-Sheriffs Ben Stride getötet. Stride sinnt auf Rache und macht sich auf die Suche nach den sieben Männern. Dabei stößt er auf Masters der ihm zunächst bei der Jagd auf die Banditen hilft. Doch Masters hat ganz eigene Pläne.
Während des amerikanischen Bürgerkriegs gelingt Yankee Colonel Cord McNally die Festnahme von zwei konföderierten Soldaten, die zuvor einen Goldzug der Union erfolgreich überfallen haben. Es stellt sich heraus, dass der Transport verraten wurde. McNally versucht Informationen über die Hintergründe zu erhalten, da beim Überfall einer seiner besten jungen Offiziere getötet wurde. Da beide Gefangenen den Namen des Verräters nicht kennen, versprechen sie, sollten sie ihn erfahren, McNally zu informieren. Einige Zeit später, kurz nach dem Bürgerkrieg, erhält McNally, inzwischen aus der Armee ausgeschieden, eine Nachricht aus Rio Lobo über den Verbleib eines Verräters. Zusammen mit dem einstigen Südstaaten Captain Pierre Cordona und der jungen Shaster Delaney macht sich McNally auf den Weg nach Rio Lobo, wo sie den zweiten Ex-Gefangenen, Tuscarora Phillips treffen wollen. Hier trifft McNally schließlich auf den Hintermann, der während des Krieges für den Verrat verantwortlich war.
Clay Pigeons ist ein Cowboy, der keiner Seele etwas zu leide tun kann. Pech für ihn, dass er unter Psychophaten wandelt. Dazu gehört sein Freund Earl, der sich selber erschießt, um Clay als Mörder hinzustellen. Und wenn das schon nicht Pech genug ist, wird Clay auch noch als Frauenmörder verdächtigt.
Sheriff Django und sein Bruder Jim suchen in Mexiko nach Cisco Delgado, der ihren Vater getötet hat. Sie kommen in ein von Elend und Gesetzlosigkeit geprägtes Land, das vor den Untaten der Mittelsmänner von Delgado zittert. Aufbegehren scheitert an der Untauglichkeit der Mittel und der Anzahl der Mutigen. Als Django und Jim schließlich von Delgado auf sein Anwesen eingeladen werden, fordert ihn Django auf, sich einem Gericht zu stellen.
Pat Garrett, Sheriff der Stadt Lincoln /New Mexico, freut sich seinen alten Freund Doc Holliday nach langer Zeit wiederzusehen. Doc folgte den Spuren seines geklauten Pferdes bis nach Lincoln und findet es schließlich bei Billy the Kid. Schließlich freundet sich Doc mit dem Banditen Billy an, was Doc's Freundschaft zu Pat Garrett schadet. Pat fordert die beiden auf die Stadt zu verlassen. Es kommt zu einem Streit und Pat schießt auf Billy. Doc flieht zusammen mit dem verwundeten Billy. Er versteckt Billy bei seiner Geliebten Rio . Während Doc unterwegs ist, um Pat und seine Männer, die die beiden Outlaws verfolgen, auf eine falsche Fährte zu locken, fängt Billy eine Affäre mit Rio an. Nun gibt es Konflikte zwischen Pat und den beiden Outlaws, sowie zwischen den Outlaws selbst. Trotzdem müssen Doc, Billy und Rio, alle zusammen, vor Pat und seinen Männern fliehen. Eine spannende Jagd beginnt...