Hvordan vil våre handlinger i ett liv påvirke andres i nåtid og fortid? Cloud Atlas består av seks ulike historier som veves i hverandre og tar tilskueren fra Stillehavet på 1800-tallet til en fjern postapokalyptisk fremtid. Filmen er, i følge forfatteren, strukturert som en mosaikk: ‘Vi befinner oss i hver av de seks verdenene akkurat lenge nok til å bli nysgjerrige for så å hoppe til en ny’.

Simon og Robyn er et vellykket ektepar som flytter til California fordi Simon har fått ny jobb. På butikken møter de tilfeldig på Simons gamle skolekamerat Gordo, og de ber ham hjem på middag. Gordo viser seg å være en merkelig skrue, og snart har de en trist figur gående i hælene på seg.

Et suksessfullt par har et desperat ønske om barn og finner en tilsynelatende perfekt surrogatmor. Men de innser fort at den nye gjesten er ustabil og farlig.