Püha graali, nõud, millest Jeesus jõi viimase õhtusöömaajal, ihkavad enda kätte saada nii USA valitsus kui ka natsid. Ameeriklased pöörduvad selleks taas Indiana Jonesi poole. Indiana teab, et tema isa Henry on aastaid seda otsinud ning tema päevikus on olemas ka vihjed selle leidmiseks. Kuid põhjus, miks valitsus just noorema Jonesi poole pöördus on lihtne - natsid röövisid ta isa.
Kui Scott Calvin juhuslikult jõuluvanale otsa peale teeb, avastab ta end ise jõuluvana ametit pidamas.
On aasta 1957, Külm sõda on täies hoos. Seiklejast ajalooprofessori Indiana Jonesi eesmärgiks on üks ajaloo silmapaistvamaid arheoloogilisi leide, Akatori kristallpealuu, mis on tekitanud läbi aegade inimestes imetlust, ebausku ja hirmu. Mees võtab suuna Peruu kaugeimatesse kolgastesse, kus asub hulgaliselt iidseid haudu, kadumaläinud seiklejaid ning väidetavasti ka kullast linn. Indy saab oma kaaslastega peatselt aru, et lisaks neile jahib müütilist eset ka Nõukogude eriüksus, mida juhtiv Irina Spalko ei kohku tagasi millegi eest.