I et koselig forstadsnabolag med sine velholdte hager og hvite stakittgjerder ligger det et sort hus med en død gressplen. Det er Grus hemmelige tilholdssted, som, sammen med sin lille hær av hissige, små og gule minions, planlegger å TA OVER VERDENSHERREDØMMET! Bevæpnet med et arsenal av krympepistoler, frysegeværer og kampklare kjøretøy som både kan gå til lands og til vanns, er Gru klar til å utfordre alle som står i veien for ham. Men ryktet hans som SUPER-GRUSOM står i fare når tre små barnehjemsjenter bestemmer seg for at han skal bli faren deres!

Nå finner vi den bølle utenomjordiske bli vant til livet sitt med sin nye ohana. Imidlertid oppstår det en feil i skapelsen av Dr. Jumba, som gjenoppretter hans destruktive programmering og truer med både å ødelegge hans vennskap med Lilo og kortslutte ham for godt!