Når Ethan blir kalt tilbake i tjeneste av sine overordnede (Laurence Fishburne og Billy Crudup), står han overfor sin farligste motstander noensinne - den sadistiske våpenhandleren Owen Davian (Oscar-belønte Philip Seymour Hoffman). Sammen med IMF-teamet (Ving Rhames, Jonathan Rhys Meyers og Maggie Q) kaster Ethan seg ut på en spektakulær ferd, som tar ham fra Roma til Shanghai for å redde en kidnappet agent (Keri Russell) og hindre Davian i å drepe sitt neste mål: Ethans forlovede, Julia (Michelle Monaghan).

Joe Coughlin, sønn av Bostons politiinspektør, har vendt ryggen til en streng oppdragelse for å meske seg blant de lovløse. Men det er regler selv blant skurker og Joe bryter en stor en: han kommer på kant med en mektig mafiasjef. Dette setter Joes kurs mot hevn, begjær, svik og romantikk, og driver ham lenger inn i den dampende underverdenen.