A film hőse régóta rács mögött ül, a hűvösön is sikerrel forralja tovább ördögi terveit. Legújabb ötlete milliókat ér, méghozzá aranyban. Emberei hatalmas fogalmi dugót teremtenek, hogy kezükbe kaparinthassanak egy pénzszállító autót. Viszont nincs börtöntöltelék, aki ne tudná: nincs tökéletes bűntény, és még a legjobb tervbe is hiba csúszik néha. Kezdőnek az üldözések, átverések és trükkök.

A film két történetet mesél el: Az első egy dühöngő őrült sógunról szól, kinek két szenvedélye van, a kínzás és a nők. Ez 1628-ban játszódik Nagasakiban, Tokugawa sógunátusának korszakában. A második sztori, 1821. Satezo, a szerencsétlen árván felnőtt férfi, ki egy börtönben született Oszakában, az anyja criminal-boss volt, nem is csoda, hogy pénz nélkül tökrészegen szórakozik egy kupiban. De amikor fizetni kell reggel neki sem lesz pardon, egy évre takarító munkára fogják az intézményben, haját levágják, arcát kifestik nehogy a szökés eszébe jusson. Tragikus sorsának története élvezhetőbb epizódot eredményezett, jobb, mint az első részre jellemző öncélú vérfürdő.

Paul, a csóró, vidéki srác tanulni érkezett New Yorkba. Hogy fenn tudja tartani magát éjjel-nappal magol az egyetemi ösztöndíjért, ezért távol tartja magát a folyamatos bulizástól. Tehetõsebb szobatársai nem nézik jó szemmel a fiú igyekezetét, ezért minden trükköt bevetnek, hogy megszabaduljanak a stréber Paultól. A majdnem hajléktalanná tett fiú találkozik sorstársával, a kedves Dorával, akinek - ha lehet - még több problémája van az élettel: nincs pénze, nincs hol laknia, ráadásul bonyolult szerelmi viszonyt folytat egyik professzorával.

Megamind korábbi gonosztevő csapata, a Végzet Szindikátusa visszatért. Újdonsült kék hősünknek most a gonosz látszatát kell fenntartania, amíg össze nem tudja gyűjteni barátait, hogy megállítsák egykori gonosz csapattársait abban, hogy Metro Cityt a Holdra lőjék.