Robert je nadarjen znanstvenik, a ostane brez moči ob izbruhu skrivnostnega virusa, ki mu vzame družino in uniči človeško civilizacijo. Zavoljo redke imunosti Robert ostane edini preživeli v New Yorku, toda v temačnih sencah se skrivajo v krvoločne stvore spremenjeni ljudje, ki ponoči prilezejo na plano in iščejo nove žrtve. Med neprestanim begom pred pošastmi, skuša Robert najti zdravilo proti virusu, toda nekdo (ali nekaj) ga ves čas spremlja in čaka, da stori usodno napako.
BSAA Chris Redfield prosi za pomoč vladnega agenta Leona S. Kennedyja in profesorico Rebecco Chambers z Alexanderovega inštituta za biotehnologijo, da bi trgovcu s smrtjo preprečili maščevalno širjenje smrtonosnega virusa v New Yorku.