To tenåringer fra nåtidens Amerika blir sugd inn i TV-apparatet og ender opp i en svart-hvitt situasjonskomedie fra femtitallet. De er villfarne i denne nye verdenens naivitet og bluferdighet, og begynner smått om senn å gi farger til livet i byen.
Cady tror hun vet alt om den sterkeste rett etter å ha vokst opp i den afrikanske villmarken med sine zoologforeldre. Men jungelens lov får en helt ny betydning når den 15 år gamle Cady, som tidligere bare har fått hjemmeundervisning, begynner på skolen for første gang. Når hun prøver å finne sin plass blant sportidioter, skolelys og andre gjenger på skolen, støter Cady på den verste arten av dem alle - dronningbien - også kjent som Regina, den populære og utspekulerte lederen av "Plastics", skolen kuleste gjeng. Når Cady faller for Reginas ekskjæreste, er det imidlertid dronningbien som blir stukket, og hun beslutter seg for å ødelegge Cadys fremtid på skolen. Cady må kvesse klørne når hun havner midt i en vanvittig intrige som får hele skolen til å løpe i dekning.
"American Pie" følger en gruppe ungdommer gjennom et av livets mest imøtesette og ydmykende ritualer - den seksuelle debuten. Gutta prøver forskjellige, men hysteriske tilnærmingsmåter. En av dem forsøker seg på en utvekslingsstudent med katastrofalt og kringkastet resultat. Sjelden har poden vært mer forvirret og tom av selvtillit. Han vil heller aldri mer ha det samme forholdet til eplepai eller sokker...