Lincoln Rhyme, um brilhante detective criminal, encontra-se tetraplégico e fora do activo devido a um acidente quase fatal numa investigação. Amelia Donaghy é uma polícia novata que se depara com uma vítima horrivelmente mutilada. Os dois encontram-se quando Rhyme, pela sua perícia, é destacado para a investigação deste crime e Donaghy é chamada para ajudar. Inicialmente sem vontade, aceitam trabalhar nesta investigação quando algumas pistas indiciam não se tratar de um homicídio isolado. A partir da sua cama, Rhyme dirige Donaghy através dos medonhos cenários criminais tentando ambos decifrar um "puzzle" diabolicamente arquitectado por um "coleccionador" de crimes. A distância entre a dupla e o inteligente assassino parece cada vez maior mas entre Rhyme e Donahy pode ser cada vez menor...

Dez anos passaram desde que o Dr. Hannibal Lecter se evadiu da sua prisão. Encontra-se agora em Itália, a usufruir da sua liberdade. Clarice Starling, a agente do FBI que o utilizou numa investigação nunca o esqueceu. A sua voz assombra-lhe ainda os sonhos. Mason Verger, o indivíduo que deveria ser a sua sexta vítima, embora terrivelmente desfigurado, sobreviveu. Sendo o único herdeiro da fortuna da família, utiliza a mesma para preparar a sua vingança. E pensa utilizar como isco para a prossecução da mesma a única pessoa a quem Hannibal não consegue resistir: Clarice Starling… A fantasia e os pesadelos dos dois estão prestes a reencontrar-se.

Um psicólogo forense (Morgan Freeman) de Washington viaja até a Carolina do Norte para investigar o aparente seqüestro de sua sobrinha, que desapareceu do campus universitário em meio a outros sequestros similares. Ele está praticamente certo que as jovens vítimas dos recentes seqüestros estão vivas, pois quem está executando estes raptos é um "colecionador". No entanto, ele não sabe se sua sobrinha está entre as possíveis vítimas, mas consegue ser ajudado por uma médica (Ashley Judd) que estava no cativeiro, conseguiu escapar e garante que várias jovens estão vivas, inclusive quem ele procura. O investigador decide então caçar o seqüestrador, que usa o pseudônimo de "Casanova".

Uma família suburbana norte-americana sai numa viagem de férias pelos EUA. Só que a sorte não está a seu lado e o carro tem problemas no meio do deserto. Não bastando o marasmo e o calor, a família passa a ser perseguida por um grupo de assassinos psicóticos que ataca no deserto.