Nick Naylor (Aaron Eckhart) è il portavoce della Big Tobacco. La sua funzione principale è quella di combattere contro i detrattori delle sigarette convincendoli che fumare non è poi così negativo. I suoi amici sono i lobbisti dell’alcol e delle armi, è buon padre di famiglia, separato dalla moglie, ma adorato dal figlio, e poi ama il suo lavoro. Tutti gli danno addosso, e lui si difende con maestria, favella e arguzia. La sua vita fra minacce, capi poco efficienti che "provengono dai distributori automatici", e problemi quotidiani è tutt’altro che semplice.

Robert Clayton Dean è un brillante avvocato di Washington D.C. che entra in possesso, a sua insaputa, di un video che incrimina un alto dirigente del National Security Agency in un omicidio politico. Da quel momento la vita tranquilla di Dean viene spiata e sorvegliata con i più sofisticati sistemi elettronici da parte di un gruppo della NSA che mette in moto un implacabile e spregiudicato piano per screditarlo e recuperare le prove incriminanti.

Will Hayes è un giovane padre di una bambina di dieci anni, Maya, e sta attraversando un momento delicato della sua vita: sta divorziando dalla moglie e deve spiegare la cosa alla figlia senza recarle dei traumi. Incalzato dalle domande di Maya, Will ripercorre la sua vita da quando nel 1992 era un giovane idealista di provincia con aspirazioni politiche e toccando inoltre le tre relazioni più importanti della sua vita. I racconti di Will sono decisamente romanzati e la piccola Maya si ritrova a dover capire chi dei tre grandi amori del padre è poi diventata la sua mamma.

In Russia due treni si scontrano, uno è carico di passeggeri l'altro di armi nucleari. Il terrorista autore dell'attentato riesce a trafugare la notevole quantità di materiale nucleare che gli servirà per organizzare un attentato alla sede dell'ONU a New York. Julia Kelly un fisico nucleare e Thomas Devoe colonnello dei servizi segreti, assumono l'incarico di dirigere le operazioni atte a scongiurare l'attentato.

In uno sperduto buco nel deserto vivono Ramona e la sua più che ambigua "governante", sempre pronte a stuzzicare in ogni modo la gang composta da Mickey e dai suoi fratelli. E la situazione si fa via via sempre più strana...