A quasi 130 anni dalla sua nascita Sherlock Holmes è un mito letterario che si è rivelato essere terreno d'ispirazione al di là delle aspettative. Sir Conan Doyle, suo inventore e scrittore, nonostante fosse determinato a sfuggire alla sua creatura si è ritrovato intrappolato e oscurato dal suo personaggio.
Sul finire dell'Ottocento, Londra è una città affascinante e pericolosa. Le novità tecnologiche attirano i cittadini più curiosi, ma il richiamo per l'occulto e il soprannaturale è altrettanto forte. Quando Sherlock Holmes e il fido dottor Watson consegnano l'assassino di giovani donne Lord Blackwood alla giustizia e, dopo aver assistito all'esecuzione capitale, assistono non di meno alla sua apparente resurrezione, Holmes è felice di potersi finalmente interessare di qualcosa alla sua portata. Tanto più che si è ripresentata a lui la bella Irene Adler, chiedendo il ritrovamento di un uomo che si scoprirà interrato nella bara di Blackwood. I casi si intrecciano, si aggrovigliano, sporcano gli abiti di fumo e di avventura.
La piccola topina Olivia chiede aiuto a Basil, famoso investigatore di Londra, per ritrovare suo padre, sparito misteriosamente. La ricerca porterà Basil a scontrarsi con un suo vecchio nemico, il malvagio Rattigan, alle prese con un piano per diventare il signore dei topi di Londra.
Il Prof. Bobster ed il reverendo Nesbitt muoiono suicidi in preda ad orride allucinazioni: entrambi sono stati colpiti da piccolissimi aghi, lanciati con una cerbottana egizia, da uno strano individuo incappucciato. Siamo a Londra nel 1870, in piena epoca vittoriana, e, in un severo college, troviamo i giovani Sherlock Holmes e John Watson: il primo già con una spiccata personalità, intuitivo ed intelligente. particolarmente dotato per la scherma (l'insegnante della quale, Rathe, lo stima molto); il secondo impacciato, timido, provinciale nei gusti e nel modo di ragionare. Diventano inseparabili...
Il dottor Watson scopre che Sherlock Holmes è caduto in uno stato delirante a causa della sua dipendenza da cocaina. Per aiutare l'amico in difficoltà organizza per Holmes un viaggio a Vienna, al fine di farlo incontrare con il dottor Sigmund Freud per un trattamento del problema. Tuttavia, durante la sua cura, Holmes viene coinvolto in indagini su un caso di rapimento con implicazioni internazionali .
Il fratello minore del celebre investigatore deve risolvere il difficile caso di importanti documenti scomparsi che rischiano di scatenare una guerra disastrosa. Dopo un primo tempo un po' frenato, ma ricco di ghiotti particolari e di invenzioni comiche, il ritmo aumenta di giri con una trovata dietro l'altra.
Nel 1913 Sherlock Holmes si è ormai ritirato a vita privata. Viene però convinto a interessarsi nuovamente di un caso: la morte misteriosa di alcuni innocui avanzi della società. Con il fedele Dottor Watson, Holmes scopre che la faccenda è molto complessa e infinitamente pericolosa. Addirittura, la stessa sopravvivenza di Londra è in pericolo.
L'investigatore Sherlock Holmes e il dottor John Watson si uniscono per investigare su un omicidio a Buckingham Palace. Avranno solo quattro giorni per risolvere il caso oppure la Regina sarà la prossima vittima.