Όταν ο Σερ Μπάσκερβιλ πεθαίνει ξαφνικά, ο ανιψιός του, Σερ Χένρι Μπάσκερβιλ, επιστρέφει από την Νότια Αφρική. Ο τοπικός γιατρός ανησυχεί για τον Χένρι, αφού είναι πεπεισμένος πως ο θείος του πέθανε από τρόμο. Για αυτό καλεί τον ντετέκτιβ Σέρλοκ Χολμς και του αφηγείται την κατάρα της οικογένειας που έχει σχέση με έναν τερατώδες σκύλο. Ο Χολμς σύντομα καταλαβαίνει πως η ζωή του Χένρι είναι σε μεγάλο κίνδυνο.
Όταν μία όμορφη γυναίκα δηλώνει την εξαφάνιση του άντρα της, η έρευνα για την ανακάλυψη του ταξιδεύει τον Σέρλοκ Χολμς και τον δόκτορα Γουότσον στην Σκοτία όπου αποκαλύπτουν ένα σχέδιο που περιλαμβάνει μία μυστική κοινωνία, τις Βασιλικές Μυστικές Υπηρεσίες και το... τέρας του Λοχ Νες. Πριν όμως συνδέσει τα κομμάτια του παζλ, κάνει ένα λάθος που ίσως θέσει σε κίνδυνο την εθνική ασφάλεια της Βρετανίας και... την προσωπική του φήμη!
Στη βρετανική επαρχία του 1947, ο 93χρονος Σέρλοκ Χολμς αρχίζει να έχει έντονα σημάδια απώλειας μνήμης. Ενώ πιάνει φιλία με έναν ανήλικο θαυμαστή του, γιο της οικονόμου του, προσπαθεί ταυτόχρονα να θυμηθεί και να διαλευκάνει μια άλυτη για 30 χρόνια υπόθεση.