Pēc ģenētiski modificēta zirnekļa kodiena, jaunietis iegūst zirneklim piemītošās spējas, kuras pielieto cīņā ar ļaunumu.

Ir pagājuši divi gadi, kopš klusais Pīters Pārkers pameta Mariju Džeinu Vatsonu, viņa lielo mīlestību, un nolēma turpināt uzņemties Zirnekļcilvēka pienākumus. Pēterim jārisina jauni izaicinājumi, kad viņš cīnās par savu spēku dāvanu un lāstu, līdzsvarojot viņa divas identitātes: nenotveramo supervaroni Zirnekļcilvēku un koledžas studentu. Attiecības ar cilvēkiem, kurus viņš visvairāk lolo, tagad ir pakļautas briesmām, ka varētu parādīties spēcīgs nelietīgs nelietis Astoņkājis, "Doc Ock. Viņas pievilcība MJ kļūst arvien spēcīgāka, kad viņa cīnās ar vēlmi pamest slepeno dzīvi un paziņot par savu mīlestību. Tikmēr MJ ir turpinājusi savu dzīvi. Viņa ir sākusi savu aktiera karjeru, un viņai ir jauns vīrietis Viņas dzīvi Pītera attiecības ar labāko draugu Hariju Osbornu sagrāva Harija aizvien pieaugošā vendeta pret Zirnekļcilvēku, kuru viņš ir atbildīgs par sava tēva nāvi.

Reičela Kellere ir izmeklējoša žurnāliste, kas daudz nedomā par to, ko viņa uzskata par sava veida pilsētas leģendu: acīmredzot cirkulē videolente ar drausmīgiem attēliem, kurai pievienots telefona zvans, kas nedēļu iepriekš prognozē personas nāvi kurš to ir redzējis. Tomēr, kad četriem pusaudžiem nāve iestājas precīzi nedēļu pēc video skatīšanās, zinātkāre pārņem un neapstājas, kamēr viņi neatrod lenti un to nenoskatās.