Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.

Psykologinen trilleri nuoresta tytöstä, lahjakkaasta muotisuunnittelijasta, jolla on arvoituksellinen kyky matkustaa ajassa 1960-luvun Lontooseen. Siellä hän kohtaa idolinsa, häikäisevän laulajatulokkaan. Mutta svengaava Lontoo ei ole aivan sitä miltä näyttää, ja ajan alkaa hajota liitoksistaan kohtalokkain seurauksin...

Huipputekniikalla varustettu avaruusalus katosi jälkiä jättämättä ensilennollaan seitsemän vuotta aikaisemmin. Heikko mutta sinnikäs signaali kadonneelta alukselta antaa kuitenkin aiheen muodostaa pelastustiimin, johdossaan peloton kapteeni Miller, rohkeaa galaktista pelastustehtävää varten. Mukana ovat Millerin lisäksi hänen huippumiehistönsä ja kadonneen aluksen suunnittelija. Heidän tehtävänään on löytää ja pelastaa ultramoderni avaruusalus. Mutta he päätyvätkin kokemaan ultrakauheita hetkiä tähtienvälisessä maailmassa.

Tervetuloa Floridaan! Hemmoteltu kaunotar Kelly Van Ryan iskee silmänsä komeaan opinto-ohjaajaan Sam Lombardoon. Pian mies saa syytteen raiskauksesta. Alkaa häikäilemättömän huikea jännitystarina, jossa kaikki huijaavat. Mutta ketä?

Kirsty herää kauhusta kankeana mielisairaalassa. Muisto hänen isänsä kammottavasta kuolemasta kummittelee yhä hänen verkkokalvoillaan. Tohtori Channard on ainut ihminen, joka suostuu ottavaan vakavasti hänen tarinansa "toiselta puolelta" tulevista olennoista, kenobiiteistä. Channard lumoutuu ajatuksesta saada kokea äärimmäinen nautinto ja rajaton tuska helvetissä.Kirstyn murhanhimoinen äitipuoli auttaa häntä tiellä kohti helvetin äärirajoja.

Elävät kuolleet ovat vallanneet Haitin kadut. Antropologi Dennis Alan matkustaa saarelle uteliaan ja voitonnälkäisen lääkeyrityksen pyynnöstä. Pian mies joutuu voodookulttuurin pyörteisiin ja okkultististen voimien maalitauluksi. Lopulta Dennikselle selviää, miltä tuntuu uhrata tieteelle aivan kaikki...

John asuu yksin asunnossaan tyttöystävä Ingridin jätettyä hänet. Kun hänet eräänä päivänä kutsutaan viereiseen asuntoon muuttaneiden kauniiden sisarten luo, tapahtuu outoja asioita. Tytöt tuntevat yksityiskohtia Johnin entisestä suhteesta, he panevat hänen päänsä sekaisin valheista ja manipuloivat häntä seksuaalisesti. Vähitellen siskokset vetävät Johnin maailmaansa ja hän menettää oman elämänsä hallinnan.

Roderick Blankin sähköpostiin ilmestyy juuri ennen hänen hääpäiväänsä viesti, joka sisältää 101 nimen luettelon. Hänen kihlattunsa, Fiona, löytyy sijalta 29. Fionaa edeltävät 28 nimeä ovat kaikki hänen aikaisemmat petikumppaninsa. Kun Roderick ymmärtää kaataneensa 30. naisensa polttareissaan, ja tämän nimen löytyvän oikealla numerollaan listalta, alkaa iskeä paniikki. Ja kuka on listan viimeinen henkilö, Death Nell?

Rachel ja poika Aidan ovat muuttaneet pikkukaupunkiin ja aloittaneet uuden elämän. Mutta sitten painajainen alkaa taas, kun todisteiden joukosta rikospaikalta löytyy muun muassa videokasetti, joka näyttää aavemaisen tutulta...

Tunnettu taidevälittäjä on murhattu. Murhan jäljet johtavat aina Kalifornian kaduilta vaikutusvaltaisimpien johtajien pöytiin. Asianajaja David Corelli miettii, että hänen parhaan kaverinsa vaimolla saattaa olla näppinsä pelissä.

Gary Shellerin (Martin Freeman) itsetunto on pohjalukemissa. Garyn menestyksekäs popmuusikon ura on kaukana takanapäin ja työ mainostoimistossa tuntuu tylsältä ja tarkoituksettomalta. Latistunut parisuhde tyttöystävä Doran (Gwyneth Paltrow) kanssa ei tee Garyn elämää yhtään valoisammaksi.Garyn entinen bändikaveri, ja nykyinen paras ystävä Paul puolestaan tuntuu menestyvän kaikessa mihin ryhtyy. Gary on masentunut ja epätoivoinen, kunnes hän tapaa Annan (Penèlope Cruz). Annan seurassa Gary löytää kaiken minkä on elämästään kadottanut: rakkauden, intohimon ja oman miehisyytensä. Anna on Garyn unelmien nainen – kirjaimellisesti. Gary kohtaa Annan ainoastaan unissaan, joten hänen on opeteltava kontrolloimaan uniensa kulkua. Sillä aikaa kun Gary pakenee ankeaa arkeaan täydelliseen unimaailmaan, hänen todellinen elämänsä ajautuu yhä totaalisempaan kaaokseen.