Quando la studentessa di dottorato di Harvard Jennifer Brea viene colpita a 28 anni da una febbre che la lascia costretta a letto, i medici le dicono che è "tutto nella sua testa". Determinata a vivere, intraprende un viaggio virtuale per documentare la sua storia - e le storie di altre quattro famiglie - di combattere una malattia dimenticata dalla medicina.

I tassi di obesità negli Stati Uniti hanno raggiunto proporzioni epidemiche negli ultimi anni. Killer at Large mostra quanto poco si sta facendo e, cosa più importante, cosa si può fare per invertire la tendenza. Killer at Large esplora anche l'elemento umano del problema con parti del film che seguono una ragazza di 12 anni che ha una controversa procedura di liposuzione per correggere il suo aumento di peso e una serie di altri che soffrono di obesità, incluso il regista Neil Labute.