V filmu, posnetem po resničnih dogodkih, sledimo ustvarjalcu stripov Robertu (Gyllenhaal), ki v svojem delu za časopis ne vidi pravega izziva. Sprememba nastopi, ko se v mestu pojavi skrivnostni morilec, ki pri vsaki žrtvi pusti nenavadno sporočilo, ki ga nihče ne more razvozlati. Toda Robert je že od nekdaj reševal podobne uganke, zato razreši šifro in kmalu postane povsem obseden s primerom, nad čemer policija ni navdušena, še manj pa njegova partnerica. Robertu postane jasno, da ne gre zgolj za zabavno igro, ko Zodiak, kot se morilec poimenuje, z njim vzpostavi neposreden stik.

Športni novinar Raoul Duke in njegov odvetnik dr. Gonzo se odpravita v Las Vegas, kjer bosta opravila zgodbo o dirki z motorji. Njihov rdeči kabriolet je opremljen z vsemi vrstami stimulansov in arzenalom dopinških zelišč. To jim bo omogočilo, da se lahko fizično in mentalno odpravijo skozi dekadentno Ameriko sedemdesetih let.