Harlem, fine anni '80. Ace è un giovane ed onesto commesso di una lavanderia, ma riesce a fatica a tirare avanti con il modesto salario che guadagna ogni mese. Mitch, il suo migliore amico, che gira per il quartiere su macchine sportive grazie ai soldi fatti con lo spaccio di crack, viene arrestato; Ace è allora contattato da Lulu, un importante distributore di droga, che lo instrada nel crimine, facendolo diventare ricco e potente in poco tempo. Ma non tutto fila liscio: gli amici di Ace cominciano a morire di overdose, e per di più Mitch, una volta uscito dal carcere, ingaggia una lotta senza quartiere per riprendersi quel che Ace gli ha tolto. Crudo spaccato della vita ad Harlem nel momento di maggior diffusione del crack e di maggior degrado urbano e civile, ma senza mordente e con personaggi tagliati con l'accetta fino a farli sembrare dei fumetti.

Meg Altman si trasferisce a Manhattan con sua figlia Sarah, dopo aver divorziato dal marito. La prima notte nella loro nuova casa, tre sconosciuti fanno irruzione per cercare una grossa somma di denaro che il precedente proprietario dell'appartamento aveva nascosto in casa. Meg e Sarah, spaventate dall'intrusione, si chiudono nella panic room, una stanza blindata dotata di telecamere. E per loro sarà l'inizio di un lungo incubo...

Michael Clayton è un ex pubblico ministero che lavora da anni per un importante studio legale. Il suo compito è quello di 'aggiustare' la verità coprendo i guai dei clienti più facoltosi. La falsificazione dei fatti è la sua specialità. Pur lavorando per lo studio da 15 anni non ne è diventato socio ma è legato a filo doppio al suo impiego a causa anche della sua passione per il gioco d'azzardo e dei debiti che deve saldare per un investimento nel settore della ristorazione fallito non per colpa sua. Il giorno in cui si trova a dover affrontare il caso di una grossa società che opera nel settore dei prodotti chimici, che è stata chiamata in causa per l'immissione sul mercato di un prodotto altamente cancerogeno, per lui giunge la resa dei conti con se stesso.

Dan Dunne è un giovane insegnante bianco in una scuola frequentata in maggioranza da ragazzi afroamericani che vivono ai margini della società. Gli sforzi del professore per cercare di dare ai suoi studenti una formazione stimolandoli alla ricerca di uno stile di vita migliore sono resi vani quando uno di loro scopre che anche Dan vive una situazione ambigua..

Inverno 1981, New York. Abel Morales è un intraprendente proprietario di un'azienda a conduzione familiare che tratta in olio combustibile. Da qualche tempo alcune sue cisterne vengono prese d'assalto da malviventi che le fanno sparire nel nulla con il loro carico. Ciò accade proprio mentre Abel sta per portare a termine l'acquisto di un deposito più grande che gli permetterebbe di compiere il salto in avanti professionale da sempre sognato. Deve trovare il denaro necessario per completare l'acquisizione e contemporaneamente un'indagine da lungo tempo avviata sulla sua attività sta per giungere a compimento con gravi capi di imputazione: Abel sa di essersi sempre comportato in modo corretto ma ora il tempo stringe e potrebbe essere tentato di cercare altre strade.

Jerry Fletcher (Mel Gibson) è un tassista newyorkese, ossessionato dall'idea di una gigantesca, terribile cospirazione. Raccoglie e archivia meticolosamente ritagli di giornale che secondo lui riguardano possibili complotti. E forse non è così matto come potrebbe sembrare...Alice (Julia Roberts), procuratore del Ministero della Giustizia, è l'unica persona di cui si fida. Entrambi di troveranno coinvolti in qualcosa di grosso, di così grosso da costringerli a una fuga precipitosa per salvare la pelle. Ma perchè Jerry protegge Alice, anche a costo della vita? E da chi?

A New York, 1920 circa, Lardo Sam regna sul locale "Il grande Schlem", la cui vedette è Tallulah. Ma Sam deve vedersela con una gang rivale, armata di mitragliatrici a bigné; la gang attacca il locale, ma Sam può contare sull'alleanza di Bugsy Malone. La "guerra" si conclude con una gigantesca battaglia a suon di torte in faccia e paste alla crema.

Incredibile ma vero, Carrie e Mr. Big fanno coppia fissa e si avviano verso il gran rito del matrimonio. Charlotte e il marito Harry hanno felicemente adottato in Cina la piccola Lily, Miranda si barcamena come al solito tra il lavoro di avvocatessa rampante, il buon Steve e il piccolo Brady, e Samantha, che si è trasferita a Malibu con il giovane Smith per fargli da manager, vince se stessa raggiungendo i cinque anni di monogamia assoluta. Questo lo status quo iniziale, destinato ad esser analizzato, vivisezionato e sovvertito nel corso di 145 minuti di risatine, lacrime e margaritas.

Alla ricerca di un lavoro, il giovane e ambizioso Brian Flanagan, dopo aver fallito nel campo della finanza e della pubblicità accetta un posto da barista in un modesto locale. Convinto dal suo collega Doug che è più redditizio fare il barman che l'agente di borsa, Brian mette a punto un gustoso cocktail, facendo diventare i due i beniamini dei ricchi di Manhattan, trasformando il loro lavoro in vere e proprie performances da spettacolo.

Helen Harris sta vivendo un sogno: la sua agenzia di modelle è in ascesa e la sua carriera al top. Ma quando dopo la tragica morte della sorella e del cognato, Helen si trova costretta ad accudire i tre nipotini, le cose sembrano destinate a cambiare.

Jude, adolescente problematico che vive con la madre adottiva nel Vermont, viene mandato a Manhattan per tentare di ricongiungersi al padre biologico Les. Corre l'anno 1987 e sullo sfondo di una città fatta di droghe, punk e adulti che non vogliono crescere, Jude e Les si ritrovanno a doversi prendere cura di Eliza, una ragazzina rimasta incinta.

Sydney Young è nella redazione di un giornale satirico londinese e non perde occasione per farsi notare anche nelle manifestazioni più importanti come il BAFTA. La sua propensione per combinare guai, arrivando però ovunque, attrae l'attenzione di Clayton Harding, editore di una prestigiosa rivista americana, che lo chiama a New York. Ora Sydney dovrebbe riuscire a farsi strada nel mitico (per lui) mondo dello Star System hollywoodiano ma non è che in redazione ci siano molti disposti ad aiutarlo. A partire, inizialmente, da Allison che dichiara di odiarlo (ha compiuto involontariamente un attentato all'integrità del romanzo che la giovane collega sta scrivendo) ma che finisce con l'aiutarlo quando si ficca nei guai. Il che accade a ritmo costante perché Sydney riesce a mettersi in competizione con il suo diretto superiore e a creare problemi (uno dei quali di tipo canino) alla starlette in ascesa Sophie Maes.

Syd è sconvolto dopo la fine della sua relazione con la bella e sexy London, così si distrugge con il consumo di alcool e sostanze stupefacenti. Quando verrà a sapere che la ragazza intende lasciare la città, farà di tutto per impedirglielo, presentandosi alla festa di addio che le hanno organizzato i suoi amici.

Dennis Meechum è un poliziotto ormai vicino alla pensione. Ha scritto un giallo su un caso nel quale era rimasto coinvolto anni prima e che non è mai stato risolto. Accidentalmente, si imbatte in un tale che durante un'azione gli salva la vita. L'uomo, di nome Cleve, è uno spietato killer a conoscenza dei segreti del caso insoluto e convince Dennis a scrivere un nuovo libro.

Alfie è un giovane autista inglese, che vive e lavora a New York, ed è circondato da donne bellissime con cui si diverte a flirtare senza alcun coinvolgimento emotivo, approfittando del proprio ascendente nei loro confronti e senza alcun rimorso nei confronti di Julie, una giovane madre single con cui intrattiene una relazione "più o meno" fissa. Quando però intreccia una breve relazione con Lonette, ex-fidanzata del suo migliore amico Marlon, anch'egli autista di limousine, è costretto a riflettere sul suo stile di vita e sulle conseguenze delle sue azioni, dato che anche Julie, venuta a conoscenza delle continue infedeltà di Alfie, ha deciso di chiudere la relazione.