Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.
En liten familie flytter inn i et gammelt hus i New England, tett inn til en trafikert mototrvei. En dag finner husmor Louis sin datters katt død i veikanten. Hennes nabo, Jud, tar henne med til en gammel indiansk gravlund, som har den meget spesielle egenskap at den bringer dyret tilbake til livet. Opplevelsen avføder en gryende galskap inne i Louise. En galskap som til slutt får henne til å bringe et avdød menneske tilbake til livet - til tross for at hun underveis blir advart av et tilsynelatende vennlig spøkelse.