연애도, 사랑도 하지 않고 매일 작곡만 하는 로저는 영리한 달마티아 개 퐁고의 작전으로 도도한 여성 아니타와 사랑에 빠지게 되고, 결국 결혼에 성공한다. 퐁고 역시 아니타의 애완견인 페르디타와 결혼한다. 페르디타는 곧 15마리의 강아지를 낳는다. 한편 아니타의 동창이자 엄청난 부자인 크루엘라는 모피라면 정신을 차리지 못하는 악녀로, 아름다운 달마티아 개의 가죽을 모피로 만들기 위해 새끼 강아지들을 납치한다.구출 작전에 돌입한 퐁고와 페르디타는 크루엘라의 낡은 성에서 자신들의 새끼 15마리 외에도 이미 잡혀와 있던 84마리의 새끼 달마티아 개들을 발견하는데...

챈스(Chance: 마이클 J. 폭스 목소리 분)는 말썽꾸러기 개다. 그는 주인 피터(Peter: 벤 탈 분)에게 충성하는 늙은 개 쉐도우(Shadow: 돈 아메취 목소리 분)를 비웃고, 고양이 새시(Sassy: 샐리 필드 목소리 분)를 놀리기를 좋아한다. 집주인 로라(Laura: 킴 그레이스트 분)가 봅(Bob: 로버트 헤이스 분)과 결혼하여 잠시 이사를 가게 되자, 아이들은 동물들을 카렌의 농장에 맡기고 울면서 헤어진다. 처음에는 영문을 모르던 동물들은 점차 주인에게 버림받았다고 생각하게 된다. 그러나 쉐도우만은 피터에게 무슨 일이 생긴거라고 걱정한다. 어느 날 카렌이 말먹이를 위해 길을 떠나자, 세 마리 동물은 집을 찾아 돌아가기로 한다. 챈스와 새시는 망설이지만 쉐도우의 강력한 주장에 머뭇거리며 동행한다. 그러나 산하나만 넘으면 될 줄 알았던 것은 오해였다. 그들은 깊은 산속으로 들어선다. 배고픔과 공포, 야생동물 등, 집에서만 살던 그들은 당황한다. 그러나 그들은 협조를 통해 위기를 극복한다. 어느 날 강을 건너던 중 새시가 물에 떠내려 간다. 두 마리 개는 슬픔에 잠긴다. 그러나 새시는 조류학자에게 구조된다. 어느 날 개짖는 소리를 들은 새시는 조류학자의 보호를 뿌리치고 개들과 합류하는데...

125회 메이플라워 애견대회. 출전을 준비하는 개들과 주인들, 그리고 조련사들은 바쁘기만 하다. 주인인 스완 부부의 섹스 장면을 보고 우울증에 걸린 개 베아트리스는 정신과 치료를 위해 상담을 받지만, 개보다 더 정신없는 주인들의 극성으로 신경쇠약까지 걸리 대회 출전을 망치고 만다. 왼발이 두 개인 제리는 아내 쿠키와 함께 애견 윙키를 데리고 출전한다.

10대 소년 잭은 북미에서 가족들을 위해 금광을 개발하다가 돌아가신 아버지의 금광 채굴권을 찾아 혼자서 유칸 지방으로 들어간다. 그곳은 금광 열기로 온 세계 사람들이 몰려와 온갖 범죄가 무난하던 곳이었다. 여비까지 날치기 당한 잭은 다행히 아버지의 친구 알렉스를 만나 함께 개썰매를 이끌고 금광지대로 가게된다. 설원에서 어미를 여읜 새끼 늑대를 본 잭은 혼자 살아 남을 수 있을까 염려 하는데 마침 지나가던 인디언이 그 늑대를 데려다 흰 송곳니 이름을 따서 '화이트 팽'이라 이름짓고 키우게 된다. 그러나 늑대는 커가면서 용맹을 더해가서 인디언 추장을 따라 시내를 나갔다가 투견을 업으로 하는 사내의 개를 물어 보상금 시비가 벌어진다. 사내가 늑대를 달라고 하는 바람에 추장은 하는수 없이 늑대를 건네주고 만다. 투견을 하던 늑대는 처음엔 싸움에 이겨 돈을 많이 벌어 주지만 나중에 불독과 싸우다 목을 물려 위기에 빠진다. 물자를 사러 시내에 나왔다가 이광경을 본 잭은 띄어들어 늑대를 구해낸다. 알고보니 투견꾼 사내느 잭의 돈을 날치기한 사기꾼이었다. 이때부터 잭은 사나워진 늑대를 다시 사랑으로 돌보며 친구로 삼는데 성공한다.

깔끔, 청결 제일주의자인 형사 터너(Scott Turner: 톰 행크스 분)의 집에 살인 사건의 유일한 목격자인 못난이 개 후치가 머물게 된다. 기분 좋으면 항상 입주변에 침을 흘리는 후치의 심술로 터너의 집안은 수라장이 되버리고 결국 후치를 버리려 하지만 오히려 그로 인해 터너는 사랑하는 여성을 만나게 된다. 또한 그토록 지긋지긋하던 후치의 도움으로 미궁속의 살인사건의 결정적 단서를 얻어내자, 그때부터 터너와 후치의 관계는 급속히 가까와 진다.

1편에서 사기꾼, 동물학대 수의사와 멋진 한판대결을 벌였던 베토벤이 이번엔 사랑에 빠진다. 화창한 여름날 거리엔 연인들이 거닐고, 다른 개들도 오붓하게 데이트를 즐기는데 베토벤은 외로움에 빠진다. 그러던 어느 날 공원에 산책을 나갔다가 미시라는 여자친구를 만나게 된다. 둘은 눈이 맞아 새끼 네마리를 낳는다. 행복한 가정을 꾸리고 살아가는 이들에게 사건이 벌어진다.

1996에 만들어진 전편 <101 달마시안>에서 달마시안 유괴죄로 교도소에 수감됐던 크루엘라(글렌 클로즈)가 가석방된다. 재정난으로 폐쇄 직전인 애완견 보호소를 재건하고, 모피 반대 캠페인에 참여하는 그녀는 진정한 동물애호가로 거듭난 것처럼 보인다. 그러나 개버릇 남 못준다고, 자신의 보호 관찰관 클로이가 키우는 달마시안을 보고는 순식간에 본성을 되찾는다. 전편에서처럼 그녀의 목표는 달마시안 코트를 만드는 것. 이번엔 좀더 욕심을 내어 모자까지 달린 코트를 만드려 하고, 그러려면 102마리의 달마시안이 필요하다. 102번째의 달마시안은 점박 무늬가 없는 돌연변이 '아드볼'이다. 아드볼은 가족들처럼 무늬가 없어서 늘 상심하지만 최후의 순간에 기지를 발휘해 101마리의 달마시안을 구해낸다.