Japanilaisten miehittämään 1930-luvun armottomaan Mantsuriaan sijoittuva huima toimintaseikkailu asettaa vastakkain säälimättömän gangsterin, arvaamattoman junarosvon ja kylmänviileän palkkionmetsästäjän. Kaikki havittelevat samaa karttaa, joka saattaa johdattaa mittaamattomien rikkauksien äärelle. Jouheaan takaa-ajokilvoitteluun sotkeutuvat myös kiinalaisroistot ja Japanin keisarillinen armeija.
Nacho on nuori mies, joka varttui Meksikossa sijaitsevassa luostarissa, jossa hän nykyään työskentelee kokkina. Hän päättää pelastaa luostarin vararikolta osallistumalla painiturnaukseen. Nacho ei kuitenkaan ehkä ole aivan oikea mies tällaisiin projekteihin. Menestys kehässä auttaa miestä voittamaan puolelleen sekä luostarin ruokkimat orpolapset että salaisen ihastuksensa, sisar Encarnacionin (Ana de la Reguera).
Tarkka-ampujien eliittijoukko taistelee ääriajattelijoita vastaan, jotka haluavat tehdä poliittisen kannanoton Lähi-idässä.
Meksikon presidentti julistaa sodan huumepomo Barillolle, joka aikoo syöstä presidentin vallasta kenraali Marquezin avulla. Kaiken keskellä yksinäinen CIA-agentti Sands yrittää varmistaa, ettei vallankaappaus onnistu, ja siksi hänen on houkuteltava legendaarinen palkkamurhaaja El Mariachi takaisin töihin. Robert Rodriguezin lännentrilogian viimeinen osa.
Palkkamurha laukaisee monimutkaisen tapahtumien ketjun, joka koskettaa monen ihmisen elämää. Mukana on rosvoja ja poliiseja, itsemurhaa hautova elokuvaohjaaja ja ylimielinen taidekauppias sihteereineen sekä kaksi kaunista ja mustasukkaista naista.