Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!

Året er 1850. Territoriet California søker om å bli den 31. staten i den amerikanske unionen, men visse skruppelløse individer, medlemmer av en mystisk middelaldersk organisasjon, er innstilt på å forhindre dette. Nok en gang må den maskerte helten Zorro hjelpe Californias folk slik at de kan bli innbyggere i Amerikas forente stater.

Angela Bennett lever i informasjonsalderen og analyserer datasystemer fra sitt hjemmekontor, og har mest kontakt med mennesker via internett. Ved et uhell dumper hun innom en sikkerhetsgradert internettside, og blir deretter fanget i et nett av intriger og sammensvergelser. At noe er i gjære merker hun ikke før hun er på en velfortjent ferie i Mexico. Der treffer hun den kjekke og velstående forretningsmannen Jack, og det hele ser ut til å bli svært romantisk. I neste øyeblikk utsettes Angela for et drapsforsøk, og nøklene og papirene hennes forsvinner. Når hun endelig kommer seg hjem finner hun ut at noen har gitt henne ny identitet og et falsk rulleblad. Uten penger, identifikasjon og noen å stole på, må Angela finne styrke i seg selv til å ta opp kampen med de mektige kreftene som ønsker henne av veien.