Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.

Den gale vitenskapsmannen Dr. Totenkopf og hans forskrudde planer truer nå hele menneskeheten. Ved hjelp av reporteren Polly Perkins (Gwyneth Paltrow) og sin trofaste spitfire, må Sky Captain (Jude Law) igjen på vingene og kjempe i luft, ild og vann for å gjenopprette verdensordenen. Da alt ser svart ut får våre to helter dessuten støtte fra Sky Captains eks-kjæreste, nemlig Franky Cook (Angelina Jolie) og det tekniske geniet Dex (Giovanni Ribisi). Deres vanvittige kamp mot den onde Totenkopf og hans fremrusende roboter utspiller seg i New York anno 1939.