Kirjailija Paul Sheldon on juuri saanut päätökseen suositun kirjasarjan viimeisen osan, kun hän joutuu lumimyräkässä auto-onnettomuuteen. Paul loukkaantuu vakavasti, mutta sairaanhoitaja Annie pelastaa miehen ja alkaa hoitaa kirjailijaa kotonaan. Kirjasarjaan syvästi kiintynyt Annie lukee Paulin uusimman tuotoksen sillä välin, kun mies toipuu. Kun Annielle selviää, että sarjan päähenkilö kuolee, mieleltään epävakaa nainen raivostuu ja päättää ottaa ohjat omiin käsiinsä.
Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.
Mustasukkaisuus Cesarin uutta ihastusta kohtaan ajaa Nurian epätoivoiseen tekoon - hän ohjaa autonsa ulos tieltä. Nuria menettää henkensä, ja kyydissä olevan Cesarin kasvot vaurioituvat pahoin. Jonkin ajan kuluttua Cesarille alkaa tapahtua hyytäviä asioita...
Robert Wakefield on Ohion osavaltion korkeimman oikeuden tuomari. Tiukan linjan mies valitaan johtamaan valtakunnallista taistelua huumeita vastaan. Wakefieldin taistelu muuttuu henkilökohtaiseksi, kun oma tytär sortuu crack-kokaiiniin. Huumepoliisi Javier Rodriguez on taistelun etulinjassa ja yrittää selvitä hengissä konnien keskellä. Helena Ayala puolestaan havahtuu todellisuuteen, kun hänen miehensä pidätetään huumerikollisena.
Koneiden armeija valmistautuu hyökkäykseen. Smith-klooneja on kaikkialla. Neo lentää…mutta ehkäpä edes Valitun uskomattomat voimat eivät ole tarpeeksi pysäyttämään metallihirviöiden etenemistä. Uudet liittolaiset liittyvät ihmisten riveihin taistelussa vastustajia vastaan, joiden lukumäärä on lisääntynyt ja taidot päivitetty sitten viime näkemän.
New Yorkissa tapahtuu rikos joka kahdeksas sekunti, kun taas joen toisella puolella New Jerseyn Garrisonissa eletään idyllisen pikkukaupungin elämää. Kaupungin asukkaat ovat suurelta osin poliiseja, joita kaupungin seriffi Freddy Heflin ihailee. Heflin saa kuitenkin selville synkän salaisuuden, mikä pakottaa hänet valitsemaan uskollisuuden ja lain noudattamisen välillä.
Miehen vaimo ja loukkaantunut tytär katoavat ensiavusta. Mies aloittaa hätääntyneenä etsinnän ja vakuuttuu siitä, että sairaala salaa jotakin.
Yksi Chicagon parhaista poliiseista on joutunut pahimpaan mahdolliseen pulaan. Konstaapeli Sharon Pogue tuijottaa suoraan konnan kanuunan mustana ammottavaan piippuun. Sitten se tapahtuu. Salaperäinen muukalainen ilmaantuu varjoista ja pelastaa Sharonin hengen. Onko kyseessä puhdas onnenpotku? Vai kohtalo? Kun Sharon saa vastauksen kysymykseensä, hän tajuaa myös, että kyseessä ei ole ensimmäinen kerta, kun hän on tavannut tuon mysteerimiehen.
Kriminaalipsykologi Miranda Grey huomaa herättyään olevansa lukkojen takana potilaana samassa sairaalassa, jossa hän työskentelee. Mirandaa syytetään murhasta, mutta hän ei muista, miksi on joutunut mielisairaalaan. Lisäksi hänen kehonsa näyttää olevan pahan hengen riivaama.
Viisi opiskelijaa löydetään brutaalisti murhattuina kammottavan verilöylyn jäljiltä hylätystä ja ränsistyneestä talosta. Etsivä Mark Lewis ja osaston psykologi tohtori Elizabeth Klein kuulustelevat muutamia murhanäytelmästä selvinneitä nuoria, jotka kertovat olleensa aavejahdissa kirotuksi uskotussa talossa. Viattomaksi uskottu ajanviete muuttuikin yllättäen kuolettavaksi teurastusjahdiksi ja syyllinen on jotain pahempaa ja synkempää kun kukaan uskaltaisi kuvitellakaan.