Tegevus leiab aset aastas 1863. On toimumas New Yorgi ajaloo suurim tänavasõda. Kohalik William Cutting ehk Lihuniku-Bill (Daniel Day-Lewis) üritab kogu linna oma võimu alla saada, aga teda takistab ainult Iiri päritolu preester (Liam Neeson). Verises võitluses saab Preester surma Lihuniku-Bill käe läbi, mida näeb pealt ta poeg Amsterdam Vallon (Leonardo DiCaprio) ja vannub kättemaksu. Olles aastate pikkusest vangistusest pääsenud, saabub ta tagasi oma kodukanti ja haub verist kättemaksu.

Raccoon City elanikkonnast on vabastatud surmav viirus. Alice (Milla Jovovitš), üks biokeemilises katastroofis ellujäänutest, asub selle laastatud linna südames. Pärast tema geneetikat muutnud eksperimente on tal nüüd üliinimlikku jõudu, meeli ja osavust. Need ja muud oskused on need, mida peab kasutama see, kes soovib selles uues seikluses ellu jääda. Koos teiste ellujäänutega peab ta põgenema üha ohtlikuma Raccoon City eest. Oma eesmärgi saavutamiseks peavad nad võitlema Umbrella Corporationi jõudude, nende laborites loodud vägivaldsete biotehniliste olendite, linna vaevavate zombidega ja lõpuks nende loomingu kõige kolossaalsema ja surmavamaga: Nemesis.