Um simples período de férias em sua casa de campo à beira de um lago é transformado em pesadelo para uma família quando, estranhamente, recebem a visita de dois jovens psicopatas, que os submetem a um tenso jogo de tortura psicológica.

Dez anos passaram desde que o Dr. Hannibal Lecter se evadiu da sua prisão. Encontra-se agora em Itália, a usufruir da sua liberdade. Clarice Starling, a agente do FBI que o utilizou numa investigação nunca o esqueceu. A sua voz assombra-lhe ainda os sonhos. Mason Verger, o indivíduo que deveria ser a sua sexta vítima, embora terrivelmente desfigurado, sobreviveu. Sendo o único herdeiro da fortuna da família, utiliza a mesma para preparar a sua vingança. E pensa utilizar como isco para a prossecução da mesma a única pessoa a quem Hannibal não consegue resistir: Clarice Starling… A fantasia e os pesadelos dos dois estão prestes a reencontrar-se.

Um desvio não programado a meio da noite conduz a um pesadelo inimaginável, quando o carro dum casal zangado se avaria numa remota estrada rural. Apeados na estrada deserta, David Fox (Luke Wilson) e a sua futura ex-mulher Amy (Kate Beckinsale) são obrigados a pernoitar num motel muito duvidoso, propriedade de um homem aparentemente inofensivo (Frank Whaley). No seu quarto miserável e nojento, o casal desavindo encontra um monte de filmes de terror que parecem perturbadoramente reais. Quando descobrem que os sangrentos vídeos foram filmados no quarto que ocupam, David e Amy percebem que serão as próximas vítimas dos sádicos realizadores, a menos que ponham de lado as suas diferenças e trabalhem juntos para dormir.

Laura Mars é uma jovem mulher que misteriosamente passa a ter visões de terríveis crimes cometidos por um serial killer.

EVP (Eletronic Voice Phenomena) é o fenômeno que diz que, caso um rádio esteja mal sintonizado, pode-se ouvir vozes do além, sendo que caso isto ocorra com uma TV pode-se ver rostos de pessoas já falecidas. Jonathan Rivers (Michael Keaton) é um arquiteto que enviuvou há pouco tempo, com sua esposa tendo falecido de forma misteriosa. Quando lhe é oferecida a oportunidade de entrar em contato com ela usando o método do EVP, Jonathan inicialmente recusa mas, esperançoso com a possibilidade de reencontrá-la, acaba aceitando. O que ele não contava era que a situação fugisse do seu controle.