Mafiabrødre handler om den halvt irske, halvt sicilianske New York gutten Henry Hill. Hans store drøm er å bli gangster, og fjorten år gammel begynner han som læregutt for den lokale mafiaen. Sammen med sine kamerater blir han en såkalt "wise guy". Filmen skildrer hvordan Henry følger den paraniode Jimmy Conway og den psykotiske Tommy De Vito i deres klatring i mafia hirarkiet. Henrys liv med illegale aktiviteter ender 30 år senere som FBI's vitne under rettssaken mot sine tidligere kamerater.

Molly og Sam er et lykkelig par som akkurat har satt sin nye leilighet i stand da Sam blir skutt ned og drept av en ransmann. Sams sjel blir imidlertid igjen her på jorden som spøkelse. Sams ånd oppererer som den rene detektiv og finner ut at Mollys liv også er i fare. Sams problem er imidlertid hvordan han skal greie å kommunisere med henne. Oda Mae Brown har hele sitt liv vært en humbugmaker i form av et medium som har spådd folks framtid og satt seg i forbindelse med deres avdøde slektninger. Gjennom Sam oppdager hun at hun virkelig har den evnen hun alltid har ønsket - nå ønsker hun den seg ikke lenger. Sam tvinger henne til å kontakte Molly for å redde dennes liv - men å overbevise Molly om at Sam fremdeles 'eksisterer' er slett ikke lett.