Peter, Raymond og Egon pakker sammen protonene nok en gang i denne filmen - for å skremme vekk Manhattens onde ånd. Etter at de tre har lykkes med sin bekjempelse av byens slimete uhyrer, er de blitt arbeidsløse. Men - en gammel tyrann vender tilbake til jorden gjennom portrettet sitt på bymuseet. Han vil gjøre New York til verdens skumleste sted å leve. Det finnes bare et sted å søke hjelp: Ghostbusters...

Mel Gibson spiller tysteren Rick. Rick har vært i dekning i 15 år ved hjelp av et spesielt opplegg av FBI. Han har avgitt vitneprov i en omfattende narkotikasak og er derfor svært utsatt for narkotikamafianes hevnplaner. Sorenson heter mannen som har måttet tilbringe 15 år av sitt liv bak murene som et rsultat av Ricks tysting. Nå har han sluppet fri og opptar straks jakten på årsaken til fengselsoppholdet. Og Rick er uheldig. Helt tilfeldig blir han oppdaget av sin gamle flamme Marianne (Goldie Hawn) på en jernbanestasjon der Sorensen akkurat passerer igjennom. For å komme unna må Rick og Marianne skyte seg ut av den plutselig oppståtte fella. Og så er jakten i gang.

Alt ser ut til å gå den riktige veien i unge Gilly Nobles (Chris Klein) liv. Han liker jobben sin, han skal gifte seg med drømmekvinnen Jo (Heather Graham) og han er nær ved å spore opp sine biologiske foreldre. Men alt dette går dessverre i vasken, og ett år senere prøver han å vinne Jo tilbake samt få orden på livet sitt igjen. I mellomtiden har Jo forlovet seg med en velholden mann, som sammen med Jos snobbete mor, ikke har tenkt å gi Jo fra seg uten kamp. Utfallet blir kaotisk når vår helt kommer opp i denne komiske situasjonen etter den andre. Alt for å vinne sin kjære tilbake.