Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.
Sie haben ein großzügiges Landhaus geerbt und wollen es besichtigen. Dabei bemerken sie die Entfremdung, die sich nach langen Ehejahren zwischen ihnen eingeschlichen hat. Wird die Reise nach Italien dem Ehepaar neuen Anstoß für eine gemeinsame Zukunft geben?
Die elfjährige Margaret wird aus ihrem Leben in New York City in die Vorstadt von New Jersey vertrieben, wo sie die chaotischen und turbulenten Zeiten der Pubertät mit neuen Freunden in einer neuen Schule durchlebt. Sie verlässt sich auf ihre Mutter Barbara, die ebenfalls damit zu kämpfen hat, sich an das Leben außerhalb der Großstadt anzupassen, und auf ihre Großmutter Sylvia, die nicht glücklich darüber ist, dass sie weggezogen sind und sie bei jeder Gelegenheit daran erinnert. Basiert auf Judy Blumes Romanklassiker „Bist du da, Gott? Ich bin's, Margaret“ von 1970.
Farmer Ray Kinsella will mit einer hübschen Frau und niedlichen Tochter in Iowa das Stadtleben hinter sich lassen. Doch dann hört er eine Stimme aus seinem Maisfeld. Er erfährt eine Botschaft, deren Sinn er nicht versteht: dass er einen Baseballplatz bauen soll. Kurz darauf erscheint die längst verstorbene Baseball-Legende Joe Jackson mit seinem alten Team und beginnt mit dem Training. Er bekommt einen Auftrag, der ihn in den Ruin führen wird. Er wird dorthin geschickt, wo er Ewigkeiten von seiner Heimat entfernt sein wird. Er soll den Traum einer ganzen amerikanischen Generation zu neuem Leben erwecken. Ray muß aufhören, sich immer mit allem abzufinden...
Erzählt wird anhand von Fakten und verfilmten Gerüchten die Entwicklung der Musikszene von Manchester von den späten 1970er Jahren bis zum Jahr 1997. Die zentrale Figur im Film ist Tony Wilson, der den Zuschauer durch den Film führt und sich des Öfteren kommentierend zur Kamera hinwendet. Zentrale Motive der Handlung sind die Entstehung und Entwicklung des Musiklabels Factory Records sowie der involvierten Bands. Die erste Hälfte des Films beschäftigt sich dabei vor allem mit Joy Division / New Order, die zweite Hälfte mit den Happy Mondays, wobei auch andere Bands aus dem behandelten Umfeld, wie A Certain Ratio und The Durutti Column dargestellt werden. Mehrere Personen, wie Tony Wilson selbst, Howard Devoto von den Buzzcocks, Mark E. Smith von The Fall und viele andere haben kleine Auftritte am Rand der Handlung.
Hitchcock variiert in diesem Film sein typisches Motiv vom unschuldig Verfolgten. Der Unglücksrabe flieht gemeinsam mit der Tochter des Polizeidirektors, bis die beiden den wahren Täter stellen.
Winston Smith arbeitet im Ministerium für Wahrheit des Staates Ozeanien, wo er die Geschichte nach den Anordnungen der Partei umschreibt. Insgeheim steht er dem System ablehnend gegenüber. Er lernt die junge Julia kennen und beginnt eine Beziehung mit ihr, was gegen die Vorschriften verstößt. In dem Parteifunktionär O'Connor glauben sie, einen weiteren Gegner des Staates zu erkennen, doch O'Connor entpuppt sich als parteitreuer Verräter, der Winston und Julia verhaften und foltern lässt.
Michael Nordstorm hat die heikle Aufgabe, einen Oberst des KGB, der 1962 als Überläufer in die Vereinigten Staaten eingeflogen wird, dem amerikanischen Geheimdienst zu übermitteln. Zu seinem großen Entsetzen muß er feststellen, daß die Russen einen geheimen Ring hochkarätiger Agenten auf Kuba installiert haben. Dieser geheime Ring, der mit Decknamen TOPAS operiert, hat bereits begonnen, brisante Informationen der NATO an die russische Führungsriege des KGB über eine Basis in Paris nach Moskau weiterzuleiten. Einzig Nordstrom und seine französischen Mittelsmänner haben nun die Macht, TOPAS zu infiltrieren und zu entlarven.
Der italienischstämmige Arturo Bandini ist während der großen Depression von Colorado nach Los Angeles gezogen, um seiner Familie und seinen Freunden zu beweisen, dass er es als Schriftsteller schaffen kann. In einer schäbigen Bar lernt er die feurige Mexikanerin Camilla kennen, die seine Gefühle nur bedingt erwidert. Sie verliebt sich in einen weißen Barmann – und schließlich in harte Drogen, die ihren Niedergang bedeuten. Erst als er sich von Camilla frei machen kann, platzt bei Bandini der kreative Knoten.
Britt-Marie ist eine Frau über 60, die mit Unordnung nicht umgehen kann und möchte, dass alles nach ihren Regeln abläuft. Nach außen wirkt sie sehr mürrisch und unsympathisch, fremdelt mit ihren Mitmenschen. Doch nachdem sie ihre Träume ein Leben lang versteckt hielt, entscheidet sie von einem Tag auf den nächsten alles zu ändern: Sie lässt sich nach 40 Jahren von ihrem Mann scheiden und beginnt ein völlig neues Leben.