Bruce Willis spiller Navy SEAL-offiseren A. K. Waters som blir sendt til et borgerkrigsherjet Nigeria for å redde en amerikansk kvinnelig lege. Alt går imidlertid ikke som planlagt. Gruppen blir forfulgt av soldater, men det skal vise seg at det har sin naturlige forklaring.

John Rambo har trukket seg tilbake og lever under enkle kår i Bankok. Problemene oppsøker igjen Rambo da en kristen misjonærgruppe ledet av Michael Burnett og Sarah Miller oppsøker han med ønske om å leie båten hans for en tur opp elven til Burma. Misjonærene blir overfalt og fanget av en sadistisk general og hans men. Rambo blir da ansatt av lederen for misjonærorganisasjonen for å finne og befri dem. Han tar med seg fem leiesoldater opp den burmesiske elven og jakten kan begynne.